两个共识 | NSCLC免疫新辅助治疗要点和疗效病理评估

肺癌是中国乃至全球领域最为常见的恶性肿瘤之一。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80-85%，对于I-IIIA期NSCLC患者来说，最主要的治疗方法仍是进行根治性手术，并辅以新辅助或辅助治疗。

目前，新辅助治疗后的手术切除已经成为局部进展的非小细胞肺癌患者的重要治疗方法。新辅助治疗的主要优势在于减轻手术前肿瘤负荷，清除血液内的肿瘤细胞，达到减少术后复发和降低转移的目的，进而改善患者预后。

随着肿瘤治疗方法不断发展，非小细胞肺癌新辅助治疗可供选择的方案也在逐渐增多，目前主要包括新辅助化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗及各种联合治疗方案。依据新辅助治疗后手术标本的组织病理学改变进行治疗反应评估已被证实可以有效预测患者生存期。主要表现为不同程度的肿瘤细胞消退、坏死和间质改变（主要包括纤维化和炎性病变）。

近年来，随着免疫治疗药物的不断获批，可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案发生了显著变化。

2020年12月，40余位国内外专家倾力合作，依据已有研究数据结合临床经验，形成了《NSCLC免疫治疗新辅助治疗国际专家共识》，并发表在《Translational Lung Cancer Research》。

该《共识》共形成9条共识：

共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗；

共识二：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用；

共识三：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划；

共识四：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估；

共识五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗；

共识六：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险；

共识七：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率；

共识八：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年；

共识九：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。

另外，如何评估NSCLC新辅助治疗疗效，临床常用基于影像学的实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评分法，而经研究证明，RECIST评分与病理学评估结果存在不一致性，主要表现为部分经RECIST评分为进展或稳定的病例，而经病理学评估为部分缓解甚至完全缓解，这为疗效和预后判断带来困难。病理学评估能够较准确地反映临床疗效，是新辅助治疗后疗效评估的重要方法。 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会各专家组根据参考国际肺癌研究协会出版的共识基础上，结合专家组临床实践数据及经验，反复讨论制定了《NSCLC新辅助治疗疗效病理评估专家共识》，本文我们摘取部分内容，以作学习参考。

新辅助治疗后肺癌手术标本的病理学评估  

在对所有带瘤床的切片进行阅片之后，采用半定量评估方法综合评估瘤床内的主要成分百分比，目前推荐评估3种主要成分，包括残存活肿瘤细胞、坏死和间质（间质主要为纤维组织和炎性病变），3种成分之和为百分之百。每一种成分以10%增量法记录，任何小于10%的成分记录具体百分比数值。

1.瘤床边界：新辅助治疗之后肿瘤周边会出现反应性病变，加之患者如同时患有结核或肺间质纤维化等疾病，会造成大体测量不够准确。为了更准确的测量瘤床大小，需要在显微镜下进一步校正瘤床边界，瘤床周围纤维化、炎性病变或肿瘤直接累及的淋巴结不计算在边界之内。

2.残存活肿瘤细胞：是指新辅助治疗后瘤床内保存完好的肿瘤细胞，细胞质清晰可见。而坏死中残存的细胞核“鬼影”轮廓、核碎屑或凋亡的肿瘤细胞视为无活性肿瘤细胞。

3.CPR：是指新辅助治疗后瘤床内和淋巴结内均无残存活肿瘤细胞（图3）。

4.MPR：是指新辅助治疗后瘤床内的残存活肿瘤细胞的百分比≤10%，无论淋巴结内有无活肿瘤细胞残存（图4）。

对于MPR临界值的界定是基于大量文献研究的报道和专家临床试验研究数据，更多来源于新辅助化疗的数据。Gao等证明在一组40例接受新辅助免疫治疗的非小细胞肺癌患者中，15例（其中7例为CPR）达到MPR，并且全部为鳞癌患者。Qu等在对一组新辅助化疗后非小细胞肺癌的回顾性研究中发现腺癌和鳞癌具有不同的MPR临界值。不同肺癌亚型或不同的治疗方法是否具有不同的MPR临界值尚需更多数据证明。目前，本共识仍建议使用10%作为MPR的临界值。

当治疗反应不明显时，瘤床内可见大量肿瘤细胞残存，仅见少许坏死或纤维组织增生等改变（图5）。需要说明的是，在对所有带瘤床的切片进行阅片之后，如果残存活肿瘤细胞百分比接近MPR或达CPR时，需要对大体标本进行重新复查，特别是在取材不够充分的情况下，需要进一步补取瘤床。当达CPR时，需要结合治疗前影像核实瘤床是否定位准确。

对于胶样癌，其特点为黏液湖中漂浮多少不等的肿瘤细胞，建议将残存活肿瘤细胞与黏液湖一起视为残存活肿瘤细胞。如只有黏液湖存在，将其视为间质。

对于瘤床之外独立存在的原位鳞癌、不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微小浸润性腺癌不影响MPR或CPR的评估结果。

此外，不同治疗方式可能会产生不同的病理学改变，如前所述新辅助化疗以药物诱导性坏死及纤维化为主要组织学特征，而新辅助免疫治疗以大量免疫细胞浸润瘤床为特征。目前尚无证据表明这些组织学改变在不同治疗方法之间有明确的统计学差异。Cottrell等在一项非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的临床试验研究中，提出免疫相关性病理反应评估标准，使用“消退的瘤床”替代“间质”，即瘤床内主要成分包括残存活肿瘤细胞、坏死和消退的瘤床。“消退的瘤床”内虽然以免疫细胞浸润为主，但同时也包括纤维化、肉芽肿或泡沫细胞等常见的治疗反应。并且该标准是基于一个小样本而提出的，还需要更多临床研究和更大样本的验证。本共识目的在于提供一版简单易行并且适用于不同治疗方式的评估方法。统一的评估方法也有助于不同治疗方式之间MPR和CPR的比较。此外，本共识建议尝试记录和评估新辅助免疫治疗代表性的组织学特征如肿瘤浸润淋巴细胞比例、三级淋巴结构、新生血管等，有研究报道这些结构特征具有一定的临床意义，有待于积累更多数据进一步证实。

淋巴结病理反应的评估  

使用新辅助治疗方法重要作用之一在于消除淋巴结内的肿瘤细胞从而降低肿瘤的临床分期。非小细胞肺癌新辅助治疗后淋巴结内的病理反应与原始肿瘤类似。而在未经治疗的肺癌患者术后淋巴结中也可以出现肉芽肿、纤维化等反应性病变，这给新辅助治疗后的淋巴结病理反应的评估带来一定困难。目前，对于淋巴结病理反应评估的临床意义尚不明确。本共识建议如下：

1.对送检淋巴结尽量全部取材，对于较大淋巴结，沿最大面剖开，如切面肉眼可见明确瘤床，需要测量肿瘤大小，并且按照原始瘤床取材原则，肿瘤最大面全部取材，其他层面尽量多取材。

2.详细记录淋巴结内病理改变，包括有无肿瘤细胞和治疗反应。对于淋巴结内肉眼可测量的瘤床建议按照原始瘤床镜下评估方法进行评估，虽然淋巴结内残存活肿瘤细胞百分比特别是淋巴结病理反应达到MPR的临床意义尚不明确，但详细的评估和记录有助于数据积累和进一步探索。新辅助治疗后，在无肿瘤细胞存在的淋巴结中，也会存在如坏死、肉芽肿及纤维化等改变，目前尚无较好的方法鉴别是否为治疗反应，在排除其他疾病如结核等存在的前提下，特别是如果可以观察到肿瘤组织坏死的轮廓或黏液等物质，可描述性提示为转移癌治疗后改变，但不视为肿瘤残存。

新辅助治疗后病理分期  

非小细胞肺癌新辅助治疗后的病理分期采用美国癌症联合会（AJCC）第8版TNM分期系统。

1. T分期中肿瘤的大小应调整为残存肿瘤的大小，如大体评估时残存肿瘤可测量，则直接测量肿瘤大小。新辅助治疗后残存肿瘤在瘤床内常呈散在多灶分布，周围围绕以坏死及纤维化的间质，这种情况下残存肿瘤的大小（ypT）=残存活肿瘤细胞百分比×瘤床的最大径。按照第8版TNM分期标准T分期需去除肿瘤中贴壁生长的成分。对于T分期中胸膜侵犯需根据侵犯部位有无活肿瘤细胞来评估，如只见坏死纤维化等治疗反应而无活肿瘤细胞存在，应视为PL0。

2. N分期需根据淋巴结内有无肿瘤细胞归入相应N分期中，新辅助治疗后，可能会出现原始瘤床内无肿瘤细胞残存，而淋巴结内可见肿瘤细胞的情况，即ypT0N1~3，国际肺癌研究协会推荐的临床分期方法ypN0为0期，ypN1为ⅡB期，ypN2为ⅢA期。这种分期方式临床意义尚不明确。

非小细胞肺癌新辅助治疗后病理诊断报告（模版）

参考文献： 1. doi: 10.21037/tlcr-2020-63 2. 国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会. 非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(9): 1002-1007. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20210429-00335.

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