疾病控制率达83.3%！中国首个TCR-T疗法初战告捷！国内多款产品主攻实体肿瘤！

手术、放疗、化疗作为传统治疗手段虽然能在一定程度上改善患者的生存率及预后，但仍然无法革命性地改善患者的生存情况。当在血液瘤中成功后，大家开始将CAR-T技术应用于实体瘤治疗但是阻力较多。

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）免疫疗法是通过改造自体T细胞中靶向肿瘤的特异性抗原来杀伤肿瘤细胞的。因其在实体瘤中的成功应用，目前被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。

2023年8月15日，国际知名期刊《Cell Reports Medicine》发布了关于中国首个获批临床试验的TCR-T疗法TAEST16001的I期临床研究成果。

据悉，TAEST16001作为一款TCR-T细胞疗法，于2019年首次获批临床试验申请（IND），用于治疗软组织肉瘤，目前已经进入临床2期。

截图源自杂志官网

疾病控制率达83.3%！中国首个TCR-T疗法初战告捷！

该产品首个I期临床试验旨在探究TAEST16001细胞在HLA-A*02:01阳性并且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者中进行的剂量递增和拓展性研究。

从2020年3月23日~2021年12月31日，该研究共纳入12例晚期软组织肉瘤患者，其中滑膜肉瘤10例，脂肪肉瘤2例（黏液样脂肪肉瘤1例，去分化脂肪肉瘤1例）。其中83.3%的患者既往接受过至少2种化疗。

所有接受规定细胞剂量的 TAEST16001 的12例患者均符合疗效分析的条件，其中 9 例 (75%) 患者显示肿瘤消退。在该试验中输注 TAEST16001 细胞的患者表现出中位缓解时间 (TTR) 为 1.9 个月，中位缓解持续时间为 13.1 个月。6例 (50%) 患者在第一次放射学评估后肿瘤负荷持续下降。

在主要分析时，最佳缓解为12例患者中的5例部分缓解， 客观缓解率为41.7% ，5例患者疾病稳定， 疾病控制率为83.3%。 80%无肺转移的患者有部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为 7.2 个月。

图为单个可评估患者的最佳临床反应

此次研究成果得到专业人士的高度评价，认为TAEST16001的I期临床研究为过继性T细胞免疫疗法在晚期软组织肉瘤的临床转化中迈出关键一步，让我们期待这款TCR-T疗法后续临床研究成果！

又一款TCR-T疗法临床试验获受理！国内多款产品主攻实体瘤！

目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内也在不断突破创新。大部分企业已经进入研究者发起的临床研究（IIT）或早期临床阶段，目前最快已经推进到2期临床阶段。在适应症方面，针对肝癌、宫颈癌、软组织肉瘤的产品较多。对于实体瘤领域，TCR-T疗法挑战与机遇并存。

2023年8月25日，据国家药品审评中心官网公告，CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液临床试验获得受理，公开资料显示，CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液拟开发用于治疗HPV16阳性晚期宫颈癌、头颈部肿瘤及肛门癌等实体瘤，可通过靶向抑制HPV16 E7突变的表达，阻止细胞最终向恶性方向转化，具有良好的抗肿瘤活性。去年7月，CRTE7A2-01已通过FDA临床申请（NCT05122221），预计将于2024年11月完成I期试验。

▲ 图片来源：NMPA官网

作为细胞免疫治疗的热门赛道之一，TCR-T细胞治疗产品被视作细胞免疫疗法攻克实体瘤的“潜力股”，已经吸引了多家药企布局，且有多家获批临床试验。

2022年11月28日，据国家药监局审查中心官网显示，广东天科雅生物医药科技有限公司的TCR-T产品“TC-N201注射液”临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200436），适应症为：LA-A2和NY-ESO-1阳性的既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤。

▲ 图片来源：NMPA官网

据悉，TC-N201注射液是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T产品，主要针对肺癌及消化道肿瘤。这款产品除了改造T细胞上的TCR外，还加入了PD-1，这使得经过改造的T细胞能够被激活产生肿瘤杀伤作用的同时，分泌出PD-1抗体从而消除肿瘤微环境的抑制，达到双管齐下的效果。

SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。

此前，SCG于2022年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和2022年5月获得新加坡卫生科学局（HSA）的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。

▲ 图片来源：NMPA官网

2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

就在2023年6月5日，创新免疫疗法公司星汉德生物在国际细胞与基因治疗大会（ISCT）Late-breaking临床试验报告会议上，公布了其乙肝抗原特异性T细胞受体(TCR) T细胞疗法——SCG101自体T细胞注射液的突破性临床数据。

临床数据显示，SCG101具有显著的抗肿瘤和抗病毒活性，一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者接受单剂SCG101输注后，第28天肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，达到部分缓解（PR），并在第4个月进一步缩小74.5%；另一处病灶完全消失。试验期间患者没有接受任何其他抗肿瘤治疗。数据截止时，肿瘤已保持超过6.9个月没有进展，保持持续缓解状态。

基于回输前后的肝脏免疫组化分析显示，乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100% 清除，HBV血清学标志HBsAg从SCG101输注前的557.96 IU/mL，在输注后第7天降至1.3 IU/mL，第28天进一步降至0.08 IU/mL。

2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品 TAEST1901 注射液， 已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可 ， 拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

▲ 图片来源：NMPA官网

TCR-T疗法成新一代抗癌利器，瞄准肝癌、宫颈癌、头颈癌等

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、宫颈癌、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。

1、宫颈癌

一款名为KITE-718的特异性靶向MAGE A3/A6（黑色素瘤相关抗原-A3/A6）的TCR-T疗法在17例转移性实体瘤中表现出优异的疗效。

MAGE A3/A6抗原通常在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌以及卵巢癌等多种癌症中普遍存在。

结果显示，4例患者出现不同程度的缓解。其中1例转移性宫颈癌患者接受了放射治疗和6个周期的顺铂治疗原发性宫颈癌和淋巴结转移，获得了完全缓解，肿瘤完全消失，且疗效持续超过29个月！

患者治疗前（左）和治疗后29个月（右）的颈部淋巴结变化

2、实体瘤（滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈鳞癌）

2019年12月，ADP-A2M4被美国药品监督管理局（FDA）授予医学先进疗法称号（RMAT），用于治疗滑膜肉瘤；这款疗法在2018年也被FDA授予孤儿药称号，用于治疗软组织肉瘤。值得一提的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

该研究共纳入了38例晚期实体瘤患者，既往中位治疗线数为3，主要包括18例滑膜肉瘤、9例卵巢癌、3例头颈鳞癌等。

结果显示，38例患者的客观缓解率（ORR）为23.7%，疾病控制率（DCR）为71.1%。其中，滑膜肉瘤的ORR为43.8%，非肉瘤的ORR为9.1%；头颈癌的ORR为33.3%，肺癌的ORR为50.0%。在不同的瘤种都观察到了疗效。

其中，本次试验可评估的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）为43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

目前，靶向MAGE-A4的SPEAR T细胞疗法在开展全球多项临床试验，以评估进一步评估该疗法的疗效。

3、乙肝病毒相关肝细胞癌

2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。

LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。

该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。

该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。

小编有话说

TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。

希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。

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参考文献

1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37586317/ 2.https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20220602/tcell-receptor-gene-therapy-induces-response-in-metastatic-pancreatic-cancer