JMT日本医疗-确定了与神经变性疾病的革新性治疗法关的酶

东京大学医科学研究所7月21日宣布，已鉴定出诱导神经细胞内异常蛋白质凝集分解的新酶。该研究由该研究所癌症防御信号领域的李丹特任研究员（现哈佛大学研究员）、中西真教授、该大学研究生院医学系研究科的户田达史教授、金泽大学癌症进展控制研究所的城村由和教授研究所等研究小组进行。研究成果刊登在《自然Aging》上。

许多老化性疾病与蛋白质的错折叠有关，而且某些环境应激会诱发成熟蛋白质的错折叠。为了避免这种情况，细胞具有翻译控制、分子伴侣活性、蛋白质质控系统（PQC），例如蛋白质质控系统（PQC）通过蛋白质组或自动模糊进行蛋白质分解。许多神经变性疾病的共同特征是错误折叠蛋白的积累，因此在这些疾病的神经细胞中预计PQC系统的破裂。特别地，选择性降解错折叠蛋白的机制被认为对于神经变性疾病的发病是重要的，但是对于主要在有丝分裂后的细胞中发挥作用的系统几乎不了解。

将发现的LONRF2、改性的hnRNP M1/TDP-43泛素化

研究小组发现，老化细胞被用作从有丝分裂到有丝分裂后的开关的模型，Lonrf2基因的表达在老化诱导后被诱导。LONRF家族是具有RING指结构域的泛素化酶，由LONRF1-3构成，但其在酶、生理功能、病态中的作用尚不清楚。LONRF2主要存在于细胞质和细胞核中，当老化细胞过度表达时，细胞内的蛋白质聚集体减少，抑制表达时聚集体增加。

在个体内，Lonrf2主要在神经细胞中表达。在从老化小鼠大脑获得的数据集的单个细胞分析中，Lonrf2主要在成熟神经细胞中表达。包括TDP-43和hnRNP M1的神经细胞中的错折叠蛋白与许多神经变性疾病如ALS和FTLD2有关。野生型LONRF2仅在A549细胞中的蛋白质变性下使hnRNP M1和TDP-43均泛素化。另外，在LonSB和RING结构域缺失的变体中未发现该活性。

Lonrf2敲除小鼠，显示运动学习障碍和短寿命

接着，制作Lonrf2敲除小鼠（Lonrf2-/-），进行分析。Lonrf2-/-小鼠在正常孟德尔比值下无明显发育异常出生，体重与野生型同腹子相同，至18个月龄时仍表现正常。但是，Lonrf2-/-小鼠雌雄均在21个月龄之前与野生型相比，发生了年龄依赖性的握力下降、转子杆试验中的运动学习障碍等运动障碍，显示出短寿命。

也显示了与ALS患者同样的肌肉萎缩、神经肌肉接合部缺损

从脊髓的免疫组织化学分析，Lonrf2-/-小鼠的胆碱乙酰转移酶阳性神经细胞的数量在出生后21个月与野生型相比明显减少。另外，TDP43凝集体阳性的神经细胞数也在增加。肌萎缩和神经肌肉接头缺损是ALS患者的典型特征之一。与野生型相比，Lonrf2-/-小鼠肌纤维直径的分布向小径移动，去神经的乙酰胆碱受体簇的数量增加。

这些结果表明，Lonrf2-/-小鼠表现出运动神经变性、肌萎缩和神经肌肉接头缺损，LONRF2在生物体内分解TDP-43等错位蛋白。

ALS来源运动神经细胞发生的神经突起的短小化，Lonrf2表达改善

即使将来自Lonrf2-/-小鼠的iPS细胞分化为运动神经，也能观察到运动神经中出现的异常，表达Lonrf2后恢复。重要的是，将来自ALS患者的iPS细胞分化为运动神经细胞后，与正常相比，发现神经突起的短小化，但该异常也通过表达Lonrf2而得到改善。最后，鉴定在特发性ALS患者中丧失了使LONRF2错折叠蛋白泛素化活性的变体基因。

研究小组说：“这次的研究结果表明LONRF2可能与ALS等神经变性疾病的发病有关，今后对使用LONRF2的全新的革新性神经变性疾病治疗方法是有用的。”

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