Mezigdomide+地塞米松治疗多发性骨髓瘤：临床惨败故事的最新篇章

尽管近年来多发性骨髓瘤的治疗取得了诸多进展，但仍无法被治愈。它的中位生存期仅略高于5年。多发性骨髓瘤是一种抗体产生细胞的癌症，其特殊之处在于对干扰蛋白质稳态的药物敏感，包括蛋白酶体抑制剂和沙利度胺类似物。然而，在大多数患者中，恶性浆细胞最终会对这些药物产生耐药性。因此，值得关注的是Richardson等在本期新英格兰杂志上报道的一项1 ~ 2期临床试验，该试验反映出人们对药物-靶点结合的科学认识不断加深。研究者描述了mezigdomide的安全性和活性，因此呈现了始于60多年前临床惨败故事的新篇章。

多发性骨髓瘤治疗领域曾面临惨败

免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗cd38单克隆抗体的药物组合是早期治疗的标准治疗。然而,几乎所有的患者获得这些治疗最终都会复发，形成难治性疾病,或两者兼而有之。随着病情的发展,患者缓解期越来越短且预后不良。虽然靶向b细胞成熟抗原(BCMA)的疗法是新近问世的，但大多数患者会出现复发，并且最终需要将这些药物联合使用以改善结局。因此，研究者需要毒性作用有限、易于给药和不同作用机制的替代疗法来解决难治性疾病的耐药性，并作为现有治疗方法和新治疗方法的支柱。

新型的蛋白质降解剂

Cereblon E3连接酶调节剂是一类新型的蛋白质降解剂，它可以协同cullin-RING E3泛素连接酶的衔接蛋白cereblon。两个这样的代表：iberdomide (cc - 220) 和mezigdomide (cc - 92480)正在评估治疗多发性骨髓瘤患者的疗效。Mezigdomide被专门设计用于实现造血细胞发育和分化中的关键转录因子Ikaros和Aiolos的快速、强效和深度降解。Mzigdomide由于其独特的结合相互作用而具有优越的效力，在这种作用中结合位点在100%分子中诱导为活性构象的变构重排，从而促进最大的底物结合能。Mzigdomide诱导的Ikaros和Aiolos降解导致骨髓瘤细胞(包括对来那度胺和泊马度胺耐药的细胞和cereblon下调的细胞)的细胞毒性作用增强，以及直接t细胞和自然杀伤细胞免疫刺激活性增强。Mezigdomide与地塞米松联合使用时及联合其他骨髓瘤的治疗方法上也有显著的协同效应。

Mezigdomide之前有什么?

在Mzigdomide被发现大约60年前，沙利度胺的致畸性导致其在20世纪60年代不再作为镇静剂在临床使用。这种毒性归因于抗血管生成特性，但其作为镇静剂的作用机制尚不清楚。基于血管生成对骨髓瘤生物学基础至关重要的推测，沙利度胺于20世纪90年代末首次用于骨髓瘤患者的治疗。在临床试验结果显示沙利度胺对骨髓瘤具有前所未有的治疗活性后，于2006年被批准用于骨髓瘤的治疗。但由于沙利度胺的作用机制仍不明确，因此研究继续进行，并发现沙利度胺类似物来那度胺和泊马度胺具有抑制脂多糖诱导的炎性细胞因子分泌的能力。

Mezigdomide是IMiD吗? 

理论上是的(它是一种免疫调节的亚胺类药物)，但它被称为CELMoD，是cereblon E3连接酶调节药物的缩写。IMiDs是基于免疫调节活性的表型检测在“前cereblon时代”开发的，而CELMoDs是随着对cereblon - imid -新底物轴的结构生物学的深入了解而合理开发的。与cereblon复合的IMiDs的晶体学确定它们通过共同的戊二酰亚胺环结合一个疏水口袋对邻苯二酰基环的修饰和扩展指定了cereblon与新底物结合的效力和特异性，也是CELMoDs开发的手段。

开展此次研究意义如何?

根据骨髓中的CD34+单核细胞分化并成熟为中性粒细胞的离体模型，研究者预计，与免疫调节剂相比，Mzigdomide对Ikaros和Aiolos的深度、持续降解不仅可增强抗骨髓瘤活性，还可增加中性粒细胞的成熟停滞和中性粒细胞减少症。因此，这项1 ~ 2期、多中心、剂量递增和剂量扩展研究在既往接受过大量治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者中评估了Mzigdomide联合地塞米松的多种剂量和方案。

研究主要方案

在这项1 ~ 2期研究中，研究者给予复发性和难治性骨髓瘤患者口服美曲多胺联合地塞米松治疗。1期试验(剂量递增队列)的主要目的是评估安全性和药代动力学，并确定2期试验的剂量和方案。在2期试验(剂量扩展队列)中，研究目的包括按照1期试验确定的剂量和方案评估Mzigdomide联合地塞米松的总体缓解(部分缓解或更好疗效)、安全性和疗效。

研究主要结果及结论

在1期研究中，共有77例患者被纳入研究。最常见的剂量限制性毒性作用是中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。根据1期研究结果，研究者确定在每个28日周期中，推荐的2期剂量为Mzigdomide 1.0 mg，每日1次，联用地塞米松，用药21日，之后休息7日。在2期试验中，共有101例患者在相同的方案中接受了1期试验确定的剂量。剂量扩展队列的所有患者均患三类难治性多发性骨髓瘤，30例患者(30%)既往接受过抗b细胞成熟抗原(抗bcma)治疗，40例患者(40%)患浆细胞瘤。最常见的不良事件,几乎所有的被证明是可逆的,包括中性粒细胞减少(77%的患者)和感染(6%)。没有遇到意想不到的毒性作用。41%的患者达到了总体缓解(95 [CI]， 31 ~ 51)，中位缓解持续时间为7.6个月(95% CI, 5.4 ~ 9.5;中位无进展生存期为4.4个月(95% CI, 3.0 ~ 5.5)，中位随访期为7.5个月(范围，0.5 ~ 21.9)。

在既往接受过大量治疗的多发性骨髓瘤患者中，Mzigdomide +地塞米松全口服联合治疗显示出很有前景的疗效，治疗相关不良事件主要包括骨髓毒性作用。

试验总结与带来的意义

这项研究代表了过去十年中有关免疫调节剂在多发性骨髓瘤中的作用机制的发现。来那度胺和泊马度胺是根据临床观察结果经验性开发的。在它们获得批准后，人们认识到它们充当分子粘合剂，使cereblon协同作用于Ikaros和Aiolos，进行泛素化和蛋白酶体降解。这一发现还使研究者对抵抗机制(包括cereblon失调)有了新的认识。Mezigdomide是根据这些见解设计的，目的是实现深度和持续的Ikaros和Aiolos降解，并克服在一些患者中观察到的cereblon下调和突变。

未来需要研究者怎么做？

Richardson等发现，在既往接受过大量治疗的imid难治性人群中，41%的患者对美沙米多胺产生了总体应答，这对于“全口服地塞米松双药方案”而言是一个令人鼓舞的结局。然而,影响平均无进展生存(4.4个月)是适度的。

虽然Mzigdomide在cereblon水平低的细胞中有活性，但它不能在完全没有cereblon的情况下工作，也不能克服不依赖cereblon的耐药机制。进一步研究将确定美曲多胺联合其他抗骨髓瘤疗法的安全性和疗效。与此同时，双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法正在彻底改变骨髓瘤领域。由于mezigdomide具有与其祖先IMiD相同的免疫刺激特征，因此它也可能与这些基于免疫效应细胞的方法很好地合作。

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