全球首次人体实验结果公布-联合基因疗法对抗脑部肿瘤初获成效

胶质瘤治疗在过去20年取得的进展有限。迄今进行的几乎所有临床试验均未证明对该病有稳健的临床益处。在啮齿类动物模型和临床环境中，表达单纯疱疹病毒1型胸苷激酶(Ad-TK)的腺病毒已显示出诱导多种免疫细胞浸润的能力，包括巨噬细胞和T细胞。Ad-TK联合更昔洛韦治疗在实验环境中激发了有效的抗肿瘤免疫反应。近期，Yoshie Umemura及其同事在《柳叶刀肿瘤学》(The Lancet Oncology)上报告了第一项人体临床试验的结果，本研究首次使用两种不同的腺病毒载体治疗高级别胶质瘤的人体试验。这也是第一项显示HSV1-TK在人类患者瘤周脑内长期持续存在的研究。下面，就让我们通过本试验徐徐揭开联合基因疗法治疗胶质瘤的神秘领域吧。

胶质瘤目前的治疗困境

星形细胞、少突胶质细胞或室管膜来源的高级别胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。高级神经胶质瘤与不良预后相关,尽管具有标准疗法,周围患者的中位总存活数大约有14 – 16个月。使用编码直接或条件杀伤肿瘤方法的病毒载体对恶性胶质瘤进行基因治疗已被证明在人类中是安全的。基因治疗的重要挑战仍然是原位直接杀伤肿瘤细胞的效率低，以及转基因治疗产品的分布不足，无法消除浸润的恶性细胞。    

基因疗法的理论依据

在过去10年中，用于非肿瘤性疾病和膀胱癌的几种基因疗法获得了监管机构批准。这些方法对于难以治疗的神经系统疾病具有巨大潜力，例如高级别胶质瘤，包括胶质母细胞瘤(一种没有有效治疗的致死性脑癌)。 启动针对癌症的有效免疫应答需要功能性树突状细胞，而非炎症的CNS中缺乏树突状细胞，这可能是抗高级别胶质瘤免疫应答缺乏的原因。fms样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)可将树突状细胞招募到肿瘤微环境中。1型单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV1-TK)是一种酶，可将前药伐昔洛韦磷酸化，并将其转化为核苷酸类似物，从而导致分裂细胞死亡，例如在高级别胶质瘤中。

在胶质瘤中进行基因疗法的可行性

通过结合Flt3L和有条件细胞毒性的HSV1-TK，募集到肿瘤微环境中的浸润树突状细胞暴露于内源性胶质瘤抗原(由HSV1-TK依赖的肿瘤细胞细胞毒性释放)，并被TLR2激动剂(如HMGB1)激活。在临床前研究中，这种方法诱导了t细胞的细胞毒性和免疫记忆，并在各种胶质母细胞瘤小鼠和大鼠模型中消除了很大比例(即50 ~ 75%)的肿瘤。这种双载体治疗在啮齿类动物、狗和狨猴中已证实其安全性，但尚未在人类中证实。

胶质瘤中使用联合基因疗法目前的障碍

胶质母细胞瘤的特征是高度免疫抑制的肿瘤微环境，这阻碍了免疫疗法，而免疫疗法已经在其他恶性非神经肿瘤中取得了成功。一些人类基因治疗临床试验试图通过向高级别胶质瘤中递送IFNβ或IL-12等细胞因子来逆转这种免疫抑制。这些工作表明了这些方法的相对安全性，并获得了与免疫抑制性肿瘤微环境重塑相关的令人鼓舞的生物学数据。然而，到目前为止，这些方法只尝试一次递送一种基因疗法。

试验主要方案

研究者采用3 + 3设计开展了一项1期、开放标签、剂量递增试验。这项研究是在密歇根大学医学院(密歇根州安娜堡，MI, USA)进行的。本研究纳入了年龄18 ~ 75岁、新发现的小脑幕上病变并符合高级别胶质瘤诊断、可尝试全切除且既往未接受过基因治疗、化疗或放疗的成年患者。根据神经肿瘤学标准中的免疫治疗反应评估(iRANO)评估疾病。 在这项试验中，两种基因疗法同时用于原发性高级别胶质瘤患者。与之前的研究相似，基因疗法是通过直接注射到瘤周切除床的腺病毒载体递送。一个载体表达单纯疱疹病毒1型胸苷激酶，它赋予肿瘤细胞对核苷类似物的细胞毒性易感性，另一个载体表达fms样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)， Flt3L发挥树突状细胞的刺激剂作用。与伐昔洛韦治疗一起，该疗法旨在通过胸苷激酶或伐昔洛韦诱导的细胞毒性诱导危险相关分子模式(DAMPs)和肿瘤抗原或新抗原的释放，然后通过Flt3L表达招募的树突状细胞的抗原呈递刺激抗肿瘤t细胞活性增强。

试验主要结果

本研究未观察到剂量限制性毒性，但18例患者中有6例发生了可能与研究治疗相关的不良事件。中位总生存期是21 * 3个月(95% CI 11.1-26.1）。 本研究的安全性和初步疗效数据表明，有必要在高级别胶质瘤试验中对这一联合模式进行进一步检验。尽管如此，根据研究者经验，从胸苷激酶基因单药治疗中获益最大的患者是那些肿瘤接受了全切除的患者。中位总生存期为25个月，3年时仍有32%的患者存活。鉴于Umemura和他的同事报告总计切除在大多数的病人,这样的手术结果可能很大程度上引发了令人鼓舞的生存数据。

试验本身所带来的意义如何？

在Umemura及其同事的研究中，18例患者中有8例在复发后接受了再次切除术，因此可以进行治疗前和治疗后的对比分析。此外，胸苷激酶的表达在手术中   给予腺病毒载体后的17个月得到延长，血清Flt3L浓度在治疗后的2周增加。作者还对肿瘤细胞、免疫细胞和其他细胞在肿瘤微环境中的分布进行了空间分析。作者发现，在治疗后，8例患者中有6例的免疫区域(由高密度CD45淋巴细胞定义)增加，而所有8例患者的肿瘤区域(由高密度SOX2肿瘤细胞定义)均减少。进一步研究治疗前后肿瘤微环境细胞更广泛的变化是   可能的，使用诸如通过索引或多重免疫荧光联合检测的技术。肿瘤逃避联合免疫治疗可能继发于t细胞耗竭，这种可能性也可以通过研究免疫检查点信号的表达来进一步探索。这些实验可能为免疫检查点抑制剂的进一步联合治疗提供更多的理论基础。      

试验总结与展望

综上所述，Umemura及其同事提出的组合基因疗法为激发高级别胶质瘤和胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫提供了一种有前景的新方法。这类方法可能为解决免疫抑制这一复杂问题提供工具，而免疫抑制目前抑制了高级别胶质瘤或胶质母细胞瘤的免疫治疗应答。 高级神经胶质瘤治疗方法使用基因疗法展览一些新颖的特点:使用两个不同的运载体,招募血浆树突细胞进行延伸。在未来的试验中进一步延长伐昔洛韦给药的理由是基于临床前研究。现在的临床数据表明，腺病毒载体介导的转基因表达可持续长达17个月。此外考虑多种病媒给药可能同样重要。研究者发现HSV1-TK的持续表达，加上有前景的生存数据和免疫细胞募集的证据，提示这种治疗可能具有治疗该病的潜力，需要在1b/2期临床试验中进行进一步研究。    

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