度伐利尤vs 阿替利珠治疗SCLC，真实世界研究表明OS差一倍？！

肺癌再全球范围内仍然是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗和靶向治疗已取得重大进展，然而，小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性较高的恶性肿瘤，其治疗进展相对落后。SCLC的5年生存率约为7%，免疫检查点抑制剂(ICIs)改变了ED-SCLC患者的治疗方法，提高了患者的生存率。迄今为止，已有2项成熟的大规模Ⅲ期临床试验证明抗pd -1药物具有良好的治疗效果。IMpower133和CASPIAN证明atezolizumab和durvalumab的益处。

这两款PDL1也被批准用于ED-SCLC的一线治疗。那么atezolizumab和durvalumab哪个治疗SCLC疗效更好呢？近期一项我国的真实世界研究给出了结果。

·研究设计·

2020年2月1日至2022年4月30日在3家省级综合医院（中国科学技术大学第一附属医院、安徽医科大学附属医院、安徽胸科医院）收集了近2年的数据，并直接比较这两种PD-L1抑制剂的疗效和安全性，探索现实环境中SCLC患者的最佳治疗策略。

共有143例SCLC患者符合纳入标准，入组条件：

1.根据美国退伍军人管理局的小肺分期系统定义的组织学或细胞学证实的ES-SCLC患者。

2.年龄≥18岁。

3.ECOG评分在0 ~ 2分之间。

4.接受度伐利尤单抗（英飞凡）或阿替利珠单抗（泰圣奇）治疗。

值得注意的是：

入组了ECOG评分为2分的患者，虽然最终两组均只有6%的评分为2分的患者，但无疑更符合真实世界的状况。

该研究为混线，并非均为一线患者，可以收治二线甚至更后线的患者，每2周作为一个评估的周期。在目标队列中，100名患者接受了Durvalumab，其中71例作为一线治疗，29例作为二线或后期治疗，而43例接受atezolizumab治疗，其中29人接受了atezolizumab治疗作为一线治疗，14作为二线或后一线治疗。

·结果·

截止数据时，共有26例(37%)一线接受durvalumab治疗的患者、18例(62%)接受atezolizumab治疗的患者死亡。

durvalumab组和atezolizumab组的mPFS分别为6.0个月和7.0个月，差异无统计学意义(P=0.41；图A)。

durvalumab治疗组的生存期(mo)[22.0个月;95%可信区间(Cl): 18.4-25.6]明显长于atezolizumab治疗组(10.0个月;95%Cl: 7.0-13.0)。死亡的分层危险比(HR)为2.03 (95%Cl: 1.11-3.73;P=0.029,图B)。

CASPIAN和Impower 133研究并未涉及脑转移(BM)患者的治疗，但SCLC患者极易发生脑转移(BM)。在本研究中，我们发现：接受化疗+ durvalumab联合方案的非BM患者的PFS(中位:5.5个月)长于BM患者(中位:4.0个月;P=0.03)(图C);长期生存分析方面，无脑损伤组与脑损伤组的生存期分别为18.0个月和9.0个月(P=0.12;图D)。相比之下，在atezolizumab联合化疗的治疗方案中，未发现BM对生存期的影响(图E,F)。

我们进一步分析了ICI联合放化疗(CRT)与ICI联合化疗的疗效差异。在目标人群中，durvalumab加放化疗(D + CRT)组的mPFS为5.0个月，durvalumab加化疗(D + CT)组的mPFS为5.0个月(P=0.29;图G);在长期生存方面，放疗组优于无放疗组，但差异无统计学意义(P=0.21;图H)。在atezolizumab联合化疗方案中，增加放疗对mPFS没有影响。对于长期生存，atezolizumab +放化疗(A + CRT)组未达到mOS终点，但添加放疗倾向于改善长期生存(图I,J)。

·安全性分析·

可进行安全性评估的队列包括接受至少1剂durvalumab或atezolizumab的患者。durvalumab的中位剂量为6.0剂量(范围，1-23)，atezolizumab的中位剂量为5.0(范围，1-31)。主要的IRAEs是肺炎、胸闷、肝炎、皮疹和内分泌毒性。durvalumab治疗组中有23名患者(23%)至少有任何级别的IRAE，而atezolizumab治疗组中有7名患者(16%)。durvalumab组最常见的IRAE是肺炎(6%)，而atezolizumab组最常见的是内分泌系统疾病(7%)。

本研究还分析了放射治疗(包括胸部放射治疗、预防性头颅放射治疗和骨放射治疗)与IRAE和免疫相关性肺炎发展的相关性。由于数量有限的情况下，使用合并durvalumab和atezolizumab进行分析，放疗组共53例，非放疗组90例，单因素分析发现放疗与IRAE的发生无相关性(P=0.42)(表3)。然而，放疗增加了免疫相关性肺炎的风险(P=0.026)(表3)。

·讨论·

小细胞肺癌是一种恶性程度高、预后不良的肿瘤。虽然以铂类为主一线治疗方案在短期内有很高的客观缓解率，一旦病情进展，后续治疗往往是有限。近年来，随着肿瘤治疗、免疫治疗迅速发展，免疫治疗已成为化疗后的又一重要疗法。IMPOWER133和CASPIAN的试验取得的成功确立了PD-L1抑制剂联合应用的地位。改变了化疗在SCLC一线治疗中的治疗模式。

根据中国临床肿瘤学会(CSCO)的指南，推荐atezolizumab +化疗和durvalumab +化疗治疗ES-SCLC。Chen等人的网络荟萃分析显示，在广泛期SCLC患者中，atezolizumab和durvalumab作为一线治疗药物的PFS或OS的间接比较接近，无统计学差异。

此外，与atezolizumab相比，durvalumab在ORR方面表现出优势，然而，与atezolizumab相比，durvalumab发生免疫相关AE的风险明显更高。我们的研究直接比较了atezolizumab和durvalumab在SCLC一线治疗中的疗效，发现durvalumab加化疗一线患者的生存期长于atezolizumab加化疗一线患者(22.0个月 vs 10.0个月;HR=2.03;95%Cl: 1.11-3.73)。值得注意的是，在我们的研究中，接受durvalumab加化疗一线治疗的患者的mOS为22.0个月，远高于接受CASPIAN治疗的患者，有报道称其为13.0个月。这一发现可能有多种原因。首先，放疗(RT)可以延长接受ICIs治疗的SCLC患者的生存期。在现实研究中，一线durvalumab加化疗组有33.8%(24/71)的患者接受了放疗。而在CASPIAN研究中，实验组患者未接受放疗(2)。此外，10%(7/71)的SCLC患者处于LD，而在CASPIAN研究中，所有患者处于ED。BM在SCLC患者中很常见，并且与较差的临床结果相关。与既往研究结果一致，在接受durvalumab联合化疗的患者中，无BM患者的PFS更长(P=0.03)，无BM患者也受益于长期生存，但未达到统计学意义。相反，接受atezolizumab联合化疗的BM患者和非BM患者的生存时间(PFS和OS)没有显著差异。这可能是由于atezolizumab治疗组的患者数量较少，并且BM患者数量较少。免疫治疗在SCLC合并BM患者中的作用有待进一步研究。

ICIs的功效已被证明是有希望的，但是，由ICIs引起的IRAE需要引起注意。

IRAEs是由全身免疫系统异常激活引起的毒性反应，通常影响多个器官。研究表明：ICI药物引起的免疫相关毒性反应发生率约为30%，且<20%的个体存在高水平IRAEs。临床医生应注意潜在的irae，包括肺炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、结肠炎和细胞减少症。本研究结果显示durvalumab和atezolizumab的IRAEs谱与现有临床研究相似，但在atezolizumab组中，由于患者数量有限，部分IRAEs未被探索。本研究的统计结果表明：durvalumab和atezolizumab最常见的IRAE不相同。因此，临床医生在开始免疫治疗前应评估患者的一般情况、基础疾病及相关实验室检查结果，充分告知患者免疫治疗过程中可能发生的潜在irae，并注意高可能性的免疫相关事件，及时调整治疗方案。此外，我们发现PD-L1抑制剂联合化疗和RT治疗的患者的生存期比未接受RT治疗的患者更长，并且RT的加入并没有增加IRAEs的风险。然而，临床医生在临床实践中需要警惕免疫相关性肺炎和IRAEs的发生。

最近在“免疫治疗联合化疗”方面的突破已经改变了以往SCLC的治疗标准，并显示出改善SCLC患者预后的迹象，我们的真实临床数据进一步证实了这一点。2022年，随着自主研发的serplulimab和adebrelimab临床研究数据的发表，突破了以往免疫检查点抑制剂的获益程度，开创了ES-SCLC一线治疗OS的新纪录，为SCLC一线治疗提供了更多的药物选择。SCLC必须坚定地以精准治疗和免疫治疗为目标。虽然免疫药物在一定程度上提高了SCLC患者的生存率，但其长期生存率仍有很大的提高空间。随着对SCLC分子分型和免疫微环境的探索和认识的加深，现有药物的更合理的使用和联合以及更有效的新药的开发将推动SCLC的精准治疗，更快地提高患者的生存率。

本回顾性观察性研究的设计有一些限制。首先，durvalumab治疗组和atezolizumab治疗组的患者数量不一致，其次，根据不同临床医生采用的评估标准，病变评估和IRAE分级可能有所不同。第三，由于经济或其他因素，许多患者没有接受标准剂量的PD-L1抑制剂。

总之，这是比较2种不同PD-L1抑制剂联合化疗方案在SCLC中的疗效和安全性的第一个真实世界的研究。这项现实世界的研究表明，在SCLC患者的一线治疗中，durvalumab联合化疗比atezolizumab联合化疗更能改善患者的OS。这一发现在以往的临床研究中未见报道。值得注意的是，本研究还发现：无论是durvalumab还是atezolizumab联合化疗组，接受RT治疗的患者的生存期明显长于未接受RT治疗的患者，接受RT治疗与未接受RT治疗的患者的IRAEs发生率无显著差异。但临床医生需要警惕免疫相关性肺炎的发生。

参考来源：

Zou Y, Ren X, Zhang H, Wang Y, Wang H, Bai R, Zhang Z, Sun G, Xu L. Efficacy and safety of durvalumab + chemotherapy vs. atezolizumab + chemotherapy in the treatment of smallcell lung cancer: a retrospective comparative cohort study. J Thorac Dis. 2023 Jun 30;15(6):3339-3349. doi: 10.21037/jtd-23-588. PMID: 37426159; PMCID: PMC10323594.

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