PD-1/CTLA-4新联合方案

近期，齐鲁制药在Journal of Hematology & Oncology上发布了QL1706(又称PSB205)在标准治疗失败的晚期实体瘤患者中的1/1b期研究结果。

QL1706由两种工程化单抗组成，包括靶向PD-1的艾帕洛利单抗(Iparomlimab)和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗(Tuvonralimab)，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体。其中，CTLA-4单抗的半衰期被设计为相对较短。

J Hematol Oncol.

1期试验(NCT04296994)涉及的实体瘤适应症包括NSCLC，鼻咽癌、宫颈癌(CC)、CRC、小细胞肺癌(SCLC)、HCC和其他实体瘤。原则上，每种肿瘤类型纳入不少于3例患者。

1b期试验(NCT05171790)中，适应症拓展到：病理证实的转移性或复发性CC、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、胃癌、食管-胃合相腺癌、食管癌和转移性或复发性实体瘤，包括肺癌、HCC、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和肾癌。每种肿瘤类型原则上纳入不少于20名患者。

J Hematol Oncol.

试验结果：

▷ 共包含518名受试患者，其中99人参与1期，419人参与1b期。

▷ 2期剂量测试：最终选择每5周3mg/kg作为RP2D。

▷ 安全性：

整体而言，388例患者(74.9%)发生不低于3级的治疗相关不良事件(TRAE)；46.1%的患者则发生irAEs，其中仅8.1%超过3级；47例(9.1%)则出现重度irAEs，其中32例(6.2%)不低于3级。

在接受1b期RP2D剂量的419例患者中，73.7%患者出现TRAE，15.8%不低于3级；irAE发生率则为42.7%，其中30例(7.9%)不低于3级。4例患者出现了与药物有关的死亡。

J Hematol Oncol.

疗效数据：

▷ 中位治疗持续时间：2.1个月(0.03~19.8)。

▷ 中位随访时间：9.5个月(9.3~9.7).

▷ 接受QL1706治疗的患者整体ORR为16.9%(13.6%-20.6%)，中位缓解持续时间mDOR目前为11.7个月。

▷ 不同实体瘤中，晚期治疗患者ORR和mDOR表现为：

NSCLC：ORR为14% ，mDOR为NR(未达到)；

SCLC：ORR为23.1% ，mDOR为NR；

鼻咽癌NPC：ORR为24.5% ，mDOR为11.7；

宫颈癌CC：ORR为27.3% ，mDOR为NR；

肾癌：ORR为27.8% ，mDOR为NR。

其余实体瘤ORR值则不足13%。

▷  在尚无免疫耐受的初治患者中，各适应症的ORR值均有提高。其中，NPC患者的ORR为38.7%，mDOR为10.9个月；CC患者的ORR为28.3%，mDOR为7.5个月。

J Hematol Oncol.

Kaplan–Meier生存曲线：

J Hematol Oncol.

最佳总体评估和肿瘤大小变化：

J Hematol Oncol.

PD/PK：

J Hematol Oncol.

竞争产品数据比较

竞争产品类型1：PD-1/CTLA-4单抗的I-O联合方案：

目前最快的是BMS的Opdualag：Opdivo+Yervoy（2022年获FDA批准上市）。

其2022年在治疗晚期NSCLC患者中的3期临床(NCT02477826)中，亚洲人群共包含81例患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗，81例接受化疗。数据如下：

▷ ORR为56%，高于化疗的37%。

▷ 3年OS为53%。3年无进展生存期为26%。mDOR为29.0个月。

▷ 3-4级TRAE发生率为40%，略高于化疗的36%。

ESMO Open.

竞争产品类型2：PD-1/CTLA-4双抗

（1）KN046（目前最快进度已到3期）

参考康宁杰瑞在ASCO 2020上的poster：KN046单药治疗既往免疫检查点抑制剂治疗无效的患者的1a/1b期数据。共包含29例患者，其中19例为鼻咽癌，9例NSCLC。

▷ ORR为12.0%。中位无进展生存期为2.69个月(1.3~5.5)。

▷ 安全性：2例发生≥3级KN046相关TRAE(6.9%)。

▷ 生存曲线：

康宁杰瑞官网

参考康宁杰瑞在ESMO 2022上的poster：KN046单药治疗一线化疗治疗失败的转移性NSCLC患者的2期研究。共包含26例患者。

▷ ORR为26.9%(11.57~47.79)，DCR为80.8%，mPFS为5.52个月。

▷ ≥3级TRAE发生率为53.8%。

（2）卡度尼利(AK104)（2022年国内上市治疗宫颈癌）

其展开的临床研究基本上均为联合化疗或联合一线治疗。

其联合标准疗法一线治疗复发/转移性宫颈癌的II期研究数据为：

▷ 在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的ORR为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。

▷ ≥3级TRAE发生率为60.0%。

竞争类型3：PD-1单抗/LAG3单抗混合联用

BMS的Relatlimab+Nivolumab联合疗法治疗未经治疗的晚期黑色素瘤患者的2/3期临床数据如下：

▷ 中位PFS(mPFS)为10.1个月，显著长于接受Opdivo单药治疗的4.63个月。12个月时的无进展生存率为47.7%。

N Engl J Med.

▷ ≥3级TRAE发生率为18.9%，O药单抗组则为7.9%。

2022年10月Cancers(Basel)上的一篇研究对比了CheckMate-067(PD-1/CTLA-4联用)和RELATIVITY-047(BMS的PD-1/LAG3联用)在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中的效果：

▷  PD-1/LAG3和PD-1/CTLA-4抑制的PFS相似。

▷ 与PD-1/CTLA-4抑制相比，PD-1/LAG3抑制往往表现出更早的生存益处和更小的TRAE。

Cancers

小结

关于PD-1双靶点联合治疗的研究实在是丰富多样，有针对不同适应症的，也有和化疗、标准疗法乃至其他免疫疗法联用的。

齐鲁的QL1706首先是选择了单药（没和化疗联用）的适应症，然后可以看出此次入组人数众多的1期试验也是在实体瘤中筛选，减少在多适应症中选择的时间成本。

目前不少联合方案在研究阶段就主要以和化疗联用为主，当然这也使得其ORR数据相当可观，这是此次齐鲁公布的数据所不能比的。

但是这也给单药治疗的方向留下了空间。目前来说，在鼻咽癌、宫颈癌、肾癌和小细胞肺癌中的ORR都有一定的竞争力。但在NSCLC领域，齐鲁的ORR虽然相对PD-1/CTLA-4双抗的数据占优，但明显不如BMS已经上市的方案(ORR达56%)。因此鼻咽癌、宫颈癌等或许是齐鲁下一步细化试验的方向。

PD-1联用靶点中，或许LAG3更好，但是LAG3也更难做。BMS的数据确实是遥遥领先，不知道在其他适应症赛道中是否能有后来者研发上市的一席之地。

参考资料：

1.Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A. et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01445-1

2.Tawbi HA, Schadendorf D, et al.Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970.

3.O'Byrne KJ, Lee KH,et al.First-line nivolumab + ipilimumab in advanced NSCLC: CheckMate 227 subpopulation analyses in Asian patients. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100394. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100394. Epub 2022 Feb 12.

4.Zhao BW, Zhang FY, et al.LAG3-PD1 or CTLA4-PD1 Inhibition in Advanced Melanoma: Indirect Cross Comparisons of the CheckMate-067 and RELATIVITY-047 Trials. Cancers (Basel). 2022 Oct 11;14(20):4975. doi: 10.3390/cancers14204975.

5.各公司官网

来源： 闲谈 Immunology 2023-05-19

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