个性化RNA新抗原疫苗在胰腺癌中的Ⅰ期临床数据

胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症死亡的第三大原因，是癌症死亡人数全球第七的癌症。近60年来发病率一直平稳增加，癌症患者存活率为 12%，预计到2025年，PDAC将导致更多的全球癌症死亡。

手术是PDAC的唯一治愈性治疗方法。然而，尽管进行了手术，近90%的患者在中位7-9个月时复发5 年总生存率 （OS） 仅为 8-10%。虽然辅助多药化疗可延缓复发，并且是手术切除PDAC的标准治疗，但近80%的患者在14个月左右复发，他们的 5 年总生存率OS <30%。放射化疗、生物制剂和靶向治疗也对PDAC癌症复发是无效的。[1-2]

胰腺导管腺癌（PDAC）具有强大的靶向药物耐受性在 88% 的患者中是致命的，其术后复发率高，好消息是含有适合疫苗开发的突变衍生T细胞新抗原。

最近来自一种基于尿苷mRNA-脂复合纳米颗粒的个体化新抗原疫苗——自基因佐剂cevumeran的临床I期试验中，美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家们从手术切除的PDAC肿瘤中实时合成了mRNA新抗原疫苗。

癌症患者手术后，科学家依次给予atezolizumab（一种抗PD-L1免疫疗法），RNA疫苗自基因佐剂cevumeran（每位患者最多20种新抗原）和四药化疗方案的改良版本（mFOLFIRINO，包括亚叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂）进行治疗效果的对比。结果发现用疫苗加强剂重新扩增的T细胞占所有血液T细胞的10%，并检测到大量长寿命的多功能新抗原特异性效应CD8 T细胞。

在18个月的中位随访中，与没有疫苗扩增T细胞的患者（未答者）相比，疫苗扩增T细胞患者（应答者）的中位无复发生存期更长（未达到研究终点）。患者自身免疫适应性的差异并不能解释这种相关性，因为应答者和无应答者对同时发生的针对SARS-CoV-2的无关mRNA疫苗具有等效的免疫力。

因此，佐剂atezolizumab，cevumeran和mFOLFIRINOX治疗后诱导患者产生大量的T细胞活性，这可能延迟PDAC的术后复发。

图1. mRNA 疫苗反应与延迟 PDAC 复发相关

a. OS和RFS在n = 19名患者中的安全性可评估队列。b，来自手术和里程碑时间（最后一次疫苗回输的日期）的RFS。

从图1可以看到，在n = 19名患者中进行了OS和RFS评估，在评估期间30个月内疫苗响应患者大大降低了RFS进展，这证明了mRNA 疫苗延迟患者术后PDAC 复发，改善患者临床治疗效果的帮助。

图2. mRNA疫苗扩增多克隆、多功能效应CD8 T细胞

在晚期癌症患者中，宿主免疫的整体损害和肿瘤之间新抗原异质性的知识差距可能会阻碍新抗原疫苗接种。因此，这篇文章科学家建议疫苗应在残留病灶最小的患者中进行测试，正如目前在高风险结直肠癌（NCT04486378）进行的试验和三阴性乳腺癌（NCT02316457) 中的一样。值得注意的是，研究表明，即使在复杂的肿瘤手术后，mRNA新抗原疫苗也可以在9周内完成个性化治疗，并完全整合到标准的临床工作流程中。

总体而言，这篇报告的初步证据表明，佐剂自基因cevumeran（一种个体化的mRNA新抗原疫苗）与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合使用可诱导手术切除PDAC患者的大量T细胞活性，这与延迟患者PDAC复发相关。

Ref：

[1]. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J. Clin. 2023;73:17–48. doi: 10.3322/caac.21763.

[2]. Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic cancer. JAMA. 2021;326:851–862. doi: 10.1001/jama.2021.13027.

[3]. Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, Olcese C, Pang N, Patterson E, Lihm J, Ceglia N, Guasp P, Chu A, Yu R, Chandra AK, Waters T, Ruan J, Amisaki M, Zebboudj A, Odgerel Z, Payne G, Derhovanessian E, Müller F, Rhee I, Yadav M, Dobrin A, Sadelain M, Łuksza M, Cohen N, Tang L, Basturk O, Gönen M, Katz S, Do RK, Epstein AS, Momtaz P, Park W, Sugarman R, Varghese AM, Won E, Desai A, Wei AC, D'Angelica MI, Kingham TP, Mellman I, Merghoub T, Wolchok JD, Sahin U, Türeci Ö, Greenbaum BD, Jarnagin WR, Drebin J, O'Reilly EM, Balachandran VP. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023 Jun;618(7963):144-150. doi: 10.1038/s41586-023-06063-y. Epub 2023 May 10.

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