每日毅讯｜JAMA：口服新药Muvalaplin显著降低Lp(a)达65%

每日毅讯

众所周知，脂蛋白成份Lp(a)由包含低密度胆固醇的脂蛋白B-100(ApoB)以共价结合Apo(a)而组成，其90%与遗传有关，并且是动脉粥样硬化的独立影响因子。Lp(a)增高的患者其未来发生心血管事件率较高。目前针对Lp(a)的治疗药物有限，大多数是针对LDL-C为靶点，顺带能降低部分Lp(a)。目前针对Lp(a)的siRNA药物olpasiran还在临床研究阶段，今年ESC 2023报导了OCEAN-DOSE研究，证明了每三月一针的注射可以带来95%以上的Lp(a)。近期，JAMA杂志也发表了一项关于专门降低Lp(a)的小分子药物Muvalaplin的一期临床研究结果，探讨了其药物的有效性与安全性。

这是一项1期随机、双盲、平行设计临床试验，研究者在荷兰1个中心招募了114名参与者（55名分配至单剂量递增组；59名分配至多剂量递增组）。单次递增剂量治疗组评估了具有任何Lp(a)水平的健康参与者服用1mg至800mg的单日剂量muvalaplin或安慰剂的效果。多次递增剂量治疗组评估了Lp(a)水平>=30 mg/dL的患者每日服用muvalaplin（30mg至800mg）或安慰剂14天的效果。主要终点包括安全性、耐受性、药代动力学和探索性药效生物标志物。

研究结果显示：在114名随机受试者中有单剂量递增组中55名（平均年龄，29[10]岁，35名女性 [64%]，2名美洲印第安人或阿拉斯加原住民 [4%]，50名白人 [91%]， 3名多种族 [5%]）；59名多剂量递增组（平均年龄 32[15]岁；34名女性 [58%]；3名美洲印第安人或阿拉斯加原住民 [5%]，6名黑人 [10%] ，47名白人 [80%]，3名多种族 [5%]），共有105名完成了试验。Muvalaplin未发现有耐受性问题或临床明显的不良反应。连续14天口服30mg至800mg剂量会增加药物血浆浓度，半衰期为70至414小时。Muvalaplin在首次给药后24小时内降低了Lp(a)血浆水平，重复给药后Lp(a)进一步降低。安慰剂调整后的Lp(a)最大降低幅度为63%至65%，导致93%的参与者的Lp(a)血浆水平低于50mg/dL，在每日剂量100mg或更多时具有类似的效果。未观察到纤溶酶原水平或活性的临床显著变化。

毅讯点评

本研究作为1期临床试验，初步探讨了每日一次的小分子药物Muvalaplin的药物安全性、药代动力学和初步的临床疗效探索。相对于3月一次的皮下注射，每日口服药物更加传统，65%的降幅也具有一定的竞争力。未来在Lp(a)赛道不但将有更多的前瞻性观察性研究证明Lp(a)的临床意义，而且会有更多的新型药物加入其中。未来可能还有ApoB赛道，血脂领域仍然一片蓝海，归来仍是少年！

参考文献：

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2808864

本文技术观点不代表CCI观点

作者简介

张毅，FACC，FESC，上海市第十人民医院泛血管中心主任；同济大学研究员、副教授、博导；CCI执行委员；中华医学会内科学分会青年副主委；上海医学会高血压学组副组长；上海市优秀技术带头人。

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