【期刊导读】荟萃分析：免疫耐受期儿童接受抗病毒治疗的疗效和安全性良好

2023-09-05 10:29 雨露肝霖

随着对慢乙肝临床治愈的不断探索，特殊人群慢乙肝儿童的抗病毒治疗也备受关注。

编者按

大多数成人慢乙肝源于儿童期感染，目前在全球范围内，每年有近200万5岁以下儿童感染HBV。在儿童感染HBV后，自发HBsAg清除和HBeAg血清学转换处于较低水平。有研究表明未经治疗的慢乙肝儿童有相当比例存在中重度肝脏炎症或肝纤维化，部分甚至肝硬化。慢乙肝儿童的抗病毒治疗正在逐步探索，多项研究表明慢乙肝儿童基于聚乙二醇干扰素α治疗可获得超50%的临床治愈率。在2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》中，新增推荐年龄1 - 7岁免疫耐受期的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，也可考虑抗病毒治疗。

广西省贵港市人民医院在Pediatric Infectious Disease Journal发表的一项研究探讨了抗病毒治疗对免疫耐受期儿童的疗效和安全性，结果显示：接受抗病毒治疗的免疫耐受期儿童更容易实现临床治愈，其HBsAg清除率和血清学转换率、HBeAg清除率显著高于未接受治疗的患儿，并且安全性良好。

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研究方法

检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CBM、CNKI和万方数据库，时间从建库至2023年2月。检索词为“Hepatitis B, Chronic”,“Hepatitis B virus”,“Immune Tolerance”,“Antiviral Agents”,“Interferons”,“Lamivudine”,“Tenofovir”,“Entecavir”,“child”,“Children”。纳入1 - 18岁免疫耐受期儿童接受抗病毒治疗疗效和安全性的临床试验（前瞻性研究、随机对照试验（RCT）/非RCT或单臂临床试验）。

主要疗效指标为HBsAg清除，次要疗效指标包括HBsAg血清学转换、HBeAg清除、HBeAg血清学转换、病毒学应答（VR）。病毒学应答分为完全VR（治疗后HBV DNA检测不到），部分VR（末次随访时较基线下降≥ 2 log10 IU/mL）。

研究数据特征

最终纳入9篇文章（442例患儿），包括2篇RCT、3篇非RCT和4篇单臂研究。在中国（n = 3）、欧洲和美国（n = 3）、印度（n = 2）、土耳其（n = 1）进行研究。在纳入研究中，治疗组均接受抗病毒治疗，其中2项单药治疗（拉米夫定/干扰素），7项干扰素联合其他抗病毒药物（恩替卡韦、拉米夫定或替诺福韦）；对照组不接受任何治疗。随访时间为6 - 36个月。6项研究具有相似的免疫耐受期定义（HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA高水平、正常或接近正常的ALT水平和肝组织学证据），3项研究未进行肝活检。

表1：纳入研究的特征

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研究结果

1. 抗病毒治疗的免疫耐受期儿童HBsAg清除率和血清学转换率、HBeAg清除率显著更高

所有研究均报告了HBsAg清除率和血清学转换率，由于5项对照研究之间不存在显著异质性，因此采用固定效应法合并总体效应。相比对照组，治疗组的HBsAg清除率显著更高（RR = 6.11, 95% CI: 1.67 - 22.31, Pz-test = 0.006）。4项单臂研究的合并HBsAg清除率为24%（95% CI: −0.1% - 48%），由随机效应模型得出的异质性水平较高（I 2 = 95.8%）。治疗组的HBsAg血清学转换率显著高于对照组（RR = 5.29, 95% CI: 1.47 - 19.07, Pz-test = 0.011）。4项单臂研究的合并HBsAg血清学转换率为24%（95% CI: −0.1% - 48%），由随机效应模型得出的异质性水平较高（I 2 = 95.8%）。

7项研究（341例患儿）报告了HBeAg清除率，其中4项对照研究之间不存在显著异质性，因此采用固定效应法合并总体效应。治疗组的HBeAg清除率显著高于对照组（RR = 3.00, 95% CI: 1.35 - 6.66, Pz-test = 0.007）。3项单臂研究的合并HBeAg清除率为24%（95% CI: −5% - 52%），由随机效应模型得出的异质性水平较高（I 2 = 94.4%）。

8项研究（366例患儿）报告了HBeAg血清学转换率。5项对照研究之间存在显著异质性（ 37881693868733298 = 0.07, I 2 = 53.3%），采用随机效应法计算总体效应。治疗组与对照组之间的HBeAg血清学转换率无显著差异（OR = 1.89, 95% CI: 0.41 - 8.70, Pz-test = 0.413）。3项单臂研究的合并HBeAg血清学转换率为23%（95% CI: −4% - 50%），由随机效应模型得出的异质性水平较高（I 2 = 93.9%）。

7项研究（304例患儿）报告了病毒学应答率。4项对照研究之间存在显著异质性（ 37881693868733298 = 0.00, I 2 = 76.6%），采用随机效应法计算总体效应。治疗组与对照组的病毒学应答率无显著差异（OR = 3.20, 95% CI: 0.31 - 32.97, Pz-test = 0.328）。3项单臂研究合并的病毒学应答率为35%（95% CI: −16% - 87%），由随机效应模型得出的异质性水平较高（I 2 = 98.7%）。

2. 免疫耐受期儿童应尽早接受抗病毒治疗，年龄< 8岁更佳

根据平均年龄分层后，亚组之间的异质性显著降低。在< 8岁亚组中，治疗组的HBsAg清除率（I 2 = 0.0%, RR = 12.74, 95% CI: 1.75 - 92.94）、HBsAg血清学转换率（I 2 = 0.0%, RR = 10.92, 95% CI: 1.53 - 78.12）、HBeAg清除率（I 2 = 0.0%, RR = 5.97, 95% CI: 1.87 - 19.06）、HBeAg血清学转换率（I 2 = 0.0%, OR = 8.53, 95% CI: 2.36 - 30.88）、病毒学应答率（I 2 = −%, OR = 62.33, 95% CI: 7.56 - 513.78）均显著高于未治疗组。而在> 10岁亚组中，两组之间的结局指标无显著差异。

3. 免疫耐受期儿童接受抗病毒治疗的安全性良好

在纳入的研究中，经常报告的不良反应是发热、中性粒细胞计数减少、流感样症状和食欲下降，很少导致剂量调整或停止治疗。

肝霖君有话说

随着对慢乙肝临床治愈的不断探索，特殊人群慢乙肝儿童的抗病毒治疗也备受关注。有研究表明部分免疫耐受期患者存在HBV特异性免疫应答，且处于免疫耐受期的儿童接受抗病毒治疗后应答良好，基于干扰素α（IFNα）治疗96周后HBsAg清除率为21.74%。王福生院士团队的一项研究表明免疫耐受期儿童基于IFNα治疗的临床治愈率可超50%。也有临床实践表明免疫耐受期的低龄慢乙肝儿童基于聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗可获得HBsAg和HBeAg血清学转换。本荟萃分析也证实了接受抗病毒治疗的免疫耐受期儿童较未治疗患儿，更容易获得临床治愈，合并HBsAg清除率为24%。我们也注意到纳入荟萃分析的研究中仅有一项是核苷单药治疗，其余均为基于（PEG）IFNα的治疗，对于慢乙肝儿童还是应该选择更有效的抗病毒治疗策略，追求更高的临床治愈率。

此外，研究发现年龄< 8岁的免疫耐受期儿童的抗病毒疗效显著优于未治疗儿童。目前多项研究表明慢乙肝儿童的年龄越小，临床治愈率越高。低龄慢乙肝儿童无论是否处于免疫耐受期，其临床治愈的机会都较高，应尽早进行抗病毒治疗，以获得很好地远期结局。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多儿童从中获益。

参考文献：

Zheng FL, Tan ZJ, Xiang WY, et al. Efficacy and Safety of Antiviral Therapy for Immune-Tolerant Hepatitis B Viral Infection in Children: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. Pediatr Infect Dis J, 2023, 10.1097/INF.0000000000004057.