功能性近红外光谱成像技术在临床疼痛评估中的研究进展

靳晨彦1 李青华2 马亚群1,2 李亚君2 郭航1

1中国人民解放军总医院第七医学中心麻醉科，北京 100010；2山西医科大学麻醉学院，太原 030001

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(08):870-874.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20230504‑00866

基金项目 

装备军内科研项目（LB201820010007）

REVIEW ARTICLES

【综述】

疼痛是一种不愉快的主观体验，不仅受到刺激强度和类型的影响，还受到生理和心理因素（如情绪、年龄、意识状态、认知功能等）的调节，这些因素不同程度地共同影响大脑激活状态。在临床工作中，及时、有效、客观的疼痛评估是临床疼痛相关疾病精准治疗的基础。现有的疼痛评估方法大多依赖于患者的主观感受和自主神经反应，例如VAS评分、心率变异性、血压、瞳孔疼痛指数等，然而这些评估方法常因无法兼顾特异性、客观性、敏感性而无法准确评估疼痛，从疼痛发生机制上寻找可靠的疼痛评估方法成为亟待解决的临床问题。研究表明，痛觉是中枢神经系统受到疼痛刺激后做出的反应，并伴随一系列大脑皮质血流、代谢的复杂变化。功能性近红外光谱成像技术（functional near‑ infrared spectroscopy, fNIRS）基于Hb的不同光学特性，非侵入性地量化大脑皮质血流动力学变化，从中枢水平上将机体不同状态下的大脑皮质血液循环和脑组织血氧参数变化呈现出来。本文就fNIRS在临床疼痛评估中的应用及发展前景进行综述，为未来临床疼痛评估拓展思路。

1、fNIRS应用于疼痛评估的理论基础     

1.1疼痛通路的大脑皮质反应

根据病理机制疼痛分为三大类，分别是伤害性疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛。伤害性疼痛是由分布在身体各处的游离神经末梢感受到达到痛阈值的伤害性刺激后将动作电位传递到脊髓背角和延髓。神经病理性疼痛主要是由于炎症或代谢性疾病造成中枢疼痛敏感化，影响躯体感觉神经系统。炎症性疼痛是由各种炎症因子刺激介导的躯体局部疼痛，根据疼痛持续时间又可分为急性炎症性疼痛和慢性炎症性疼痛。尽管在临床工作中疼痛被分为不同类型，但所有类型的疼痛均通过同一疼痛通路进行传导，即感觉末端器官感受到痛阈值以上的伤害性刺激后形成电脉冲或动作电位，在神经纤维内经过脊髓上传到大脑皮质，兴奋由体感（S1、S2、IC）、边缘（IC、ACC）和联想（PFC）结构组成的皮质网络，该皮质网络整合传入刺激的强度、持续时间和作用位置等信息后做出特异性反应，使皮质内血流出现不同程度的增多。由于该皮质网络是一个回路，因此可以感受持续动态的疼痛，并能够同时接收多个疼痛刺激平行输入，引起大脑小动脉扩张，产生相应的脑组织血氧参数变化。

20世纪70年代，Lassen等首次发现，人体在受到疼痛刺激时会出现大脑半球血流量增加的现象，而且额叶前部和上部增加的血流量超过全脑增加血流量的平均值，但出现这种现象的原因在当时并不清楚。后续研究表明，前额叶皮质与大脑其他部分皮质、海马、中脑导水管周围灰质、丘脑、杏仁核和基底核相互联系和作用来处理疼痛。并且前额叶皮质激活在疼痛通路中具有疼痛强度的独立效应，在急性和慢性疼痛过程中，前额叶的神经递质、基因表达、胶质细胞和神经炎症反应都会发生变化，从而导致其结构、活性和连通性的改变，进而发生前额叶皮质血流灌注和血氧参数的改变。最新研究表明，机体受到疼痛刺激时，大脑皮质可以在大脑半球间的相互作用和中枢与外周的远距离相互作用下，根据先前的经验（记忆）、刺激特点和刺激来源等准确分辨疼痛刺激类型，产生特征性的大脑皮质血液循环和血氧参数改变。这种特征性改变不受机体意识状态影响，即使是处于麻醉、昏迷状态，只要受到伤害性刺激疼痛通路就会被激活，表现为大脑皮质血液循环和代谢发生改变。利用该原理实时监测大脑皮质这种特征性改变有望成为疼痛监测的新策略。

1.2fNIRS的作用机制

fNIRS是一种非侵入性光学成像技术，用于测量大脑皮质外层血流动力学活动。设备发射出700~1 000 nm波长的红外光线，可轻易穿透颅骨和大脑皮质。根据生物组织中不同类型Hb对不同波长近红外光吸收率的差异特性，通过接收端测定折射及散射后的近红外光线，计算近红外光被吸收的比率，就可以得到氧合血红蛋白（oxyhemoglobin, Oxy‑Hb）和脱氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin, Deoxy‑Hb）的比值。当脑血流量发生变化时，血管内Oxy‑Hb与Deoxy‑Hb的含量也发生相应变化，fNIRS可以在短时间内持续捕捉Oxy‑Hb、Deoxy‑Hb、总血红蛋白（total hemoglobin, Total‑Hb）浓度的微小波动，进而识别大脑组织的氧合状态，实时反映大脑皮质血液循环和氧代谢的改变。该技术在清醒状态下评估疼痛、识别脑缺氧、评价心肺复苏期间的脑氧合功能、预测围手术期神经认知障碍等方面越来越受到基础和临床研究学者们的关注。

2、fNIRS监测在疼痛诊疗中的相关研究     

2.1fNIRS监测在急性疼痛诊疗中的研究

急性疼痛是新近产生的、持续时间较短的、有明确病因的疼痛。目前已有多项研究表明，通过fNIRS可监测到身体不同部位受到急性疼痛刺激时大脑皮质表现出显著且特定的血液循环和脑组织血氧参数变化。研究人员通过对健康受试者右前臂、右颌下关节、左前臂分别施加VAS评分7分的热痛刺激，均可在前额叶皮质不同区域观察到刺激引起的Oxy‑Hb浓度同步增加，表明前额叶皮质对不同程度疼痛刺激的血流动力学反应呈现空间和时间一致性。此外，大脑对疼痛刺激的血流动力学反应还具有敏感性和稳定性。随机、重复给予健康受试者左手拇指VAS评分3分和7分的电刺激，观察到与给予VAS评分3分的电刺激相比，给予VAS评分7分的电刺激会引起更显著的Oxy‑Hb浓度升高（P=0.008），且每次刺激都能产生相似的结果。

2.2fNIRS监测在慢性疼痛诊疗中的研究

与急性疼痛不同，慢性疼痛持续时间≥3个月，更偏向于是一种疾病，需要进行身体和心理多模式治疗。进行性骨化性纤维发育不良是一种以慢性疼痛和严重的身体残疾为特征的遗传性疾病，研究人员将这类患者分为疼痛评分为4~10分的剧烈疼痛组和0~3分的轻度疼痛组，对比分析发现，前额叶皮质Oxy‑Hb浓度的波动幅度在重度疼痛组显著高于轻度疼痛组，且与疼痛程度呈正相关。fNIRS除了可以判断疼痛的发生，还可以用于评估慢性疼痛治疗的有效性。PT贴片是一种新型物理镇痛贴片，将其贴于慢性疼痛部位并连接电流刺激器后可以通过电刺激缓解包括肘部、肩部、膝盖、下背部等各种关节在内的疼痛。有研究发现，患者接受PT贴片治疗后，VAS评分平均从治疗前的31.4分降至27分（0~100分）（P=0.027），同时观察到左侧前额叶Oxy‑Hb浓度降低（P=0.058）。随着疼痛缓解而出现前额叶Oxy‑Hb浓度降低的现象在使用其他治疗方式缓解各种慢性疼痛的研究中也可以观察到，例如使用肌筋膜触发点按压缓解慢性颈痛、颅电刺激治疗老年人慢性膝骨性关节炎疼痛和电子腕踝针治疗男性慢性斜方肌筋膜痛的研究中，都可以在慢性疼痛治疗有效时观察到前额叶Oxy‑Hb浓度降低。

2.3fNIRS监测在特殊人群疼痛评估中的研究

在20世纪80年代以前长期存在一种误解，认为新生儿不会感到疼痛。目前的研究表明，新生儿不仅会经历疼痛，而且新生儿期疼痛治疗不当可能导致短期、长期的负面后果，包括痛阈降低，以及抑制神经认知的发育（大脑结构、行为和认知能力减弱等）。正确评估新生儿的疼痛至关重要。多个研究通过观察脑血流动力学对疼痛刺激的反应来了解皮质疼痛处理和新生儿大脑中的神经血管网络发现，对早产儿、足月新生儿等进行足跟采血、静脉穿刺或留置鼻胃管时，fNIRS显示出明显的脑血流动力学改变，Oxy‑Hb浓度和Total‑Hb浓度均显著升高，并且无论哪一侧肢体受到疼痛或触觉刺激，都会引起躯体感觉皮质激活，导致双侧体感皮质Oxy‑Hb浓度增加，同时还发现这种单侧肢体疼痛刺激引起双侧躯体感觉皮质激活的现象在男性新生儿或低胎龄早产新生儿中更为明显。一项评估重复疼痛刺激对健康足月新生儿短期疼痛反应影响的研究发现，与对照组新生儿相比，出生前几天接受更多疼痛刺激的新生儿受到疼痛刺激时平均脑氧饱和度明显升高，由基线达到峰值的时间显著缩短，由峰值回落基线的时间显著延长，并且哭泣时间显著延长，心率显著增快，区域脑氧饱和度与行为和生理反应对新生儿疼痛评估具有一致性。由加拿大Toronto和McGill大学制定的早产儿疼痛评分简表（Premature Infant Pain Profile, PIPP）是国际公认的评估早产儿疼痛的方法，有研究显示PIPP评分与大脑氧合改变之间有极强的相关性，两者回归系数为0.72。正是因为fNIRS监测评估疼痛的敏感性较高，在2014年对改良早产儿疼痛评分简表（Premature Infant Pain Profile-Revised, PIPP‑R）初步验证过程中，也提出建议采用fNIRS监测进行验证研究，这将有助于进一步了解疼痛的潜在机制并改善疗效。新生儿体格检查时，髋关节检查与心脏听诊相比，PIPP‑R评分从3.0提高到8.1，体检儿童前额叶皮质Oxy‑Hb浓度则从5.9提高到12.6，进一步证明了大脑氧合改变与PIPP‑R在疼痛评估方面的显著相关性。

感觉处理障碍的儿童（如自闭症患儿）疼痛自我报告更为困难，导致疼痛治疗不及时，客观的疼痛评价方法至关重要。一项研究利用fNIRS监测观察到，感觉处理障碍的自闭症儿童与健康受试者相似，接受（10±1） ˚C的冷水痛刺激左手后，大脑前额叶和顶叶皮质Oxy‑Hb浓度均较基线值显著升高，虽然自闭症儿童较健康受试者反应时间延长，但仍然提示利用脑氧饱和度进行脑血流动力学监测有望建立临床上客观、实用、可靠的疼痛评估方法。

2.4fNIRS监测在麻醉中的应用

处于镇静或深麻醉状态的患者在受到伤害性刺激时，疼痛通路也会被激活，引起大脑血流动力学和氧代谢发生改变。一项探索清醒和麻醉状态下持续接受伤害性刺激时皮质血流动力学信号节律变化规律的研究中，一组为清醒受试者接受主观痛觉水平3/10分（舒适的温热感，即无痛）和5/10分（可忍受5 min且无屏息、出汗、退缩等反应，即中度疼痛）的热刺激，另一组为标准化全麻行膝关节置换术的患者接受术中持续性手术操作引起不同程度的伤害性刺激，通过fNIRS观察研究过程中两组受试者额叶皮质血流动力学变化，结果发现，接受中度疼痛热刺激的清醒受试者与接受手术操作作为伤害性刺激的全麻患者大脑皮质Oxy‑Hb浓度的低频慢波振荡均显著降低，而接受无痛热刺激的清醒受试者大脑皮质血流动力学振荡功率无显著变化，此外，该研究还发现对接受手术操作的全麻患者行区域神经阻滞以达到更加完善的镇痛后，同样的手术操作不再引起皮质低频血流动力学振荡功率降低，结果表明通过fNIRS可以观察到全麻人群术中镇痛不足引起的皮质血流动力学振荡的功率变化，这为全麻下持续评估疼痛带来希望。另一研究团队发现，患者接受无痛结肠镜检查行结肠充气时前额叶皮质Oxy‑Hb浓度的变化早于患者面部表情的改变，这说明在受到伤害性刺激时，与机体对疼痛的反应相比，大脑血氧参数变化更具灵敏性。fNIRS评估疼痛还具有特异性，表现为不同类型刺激引起不同的大脑皮质血流动力学变化。有研究发现，浅麻醉（七氟醚呼气末浓度为1%）状态下大脑存在残留的听觉功能，与心脏射频消融引起的疼痛刺激导致的内侧前额叶皮质失活相比，声音刺激则导致内侧前额叶皮质激活。Peng等围绕麻醉药物对fNIRS监测评估疼痛的影响做了一系列研究。麻醉过程中阿片类药物作为主要镇痛药，虽然可以抑制疼痛，但并不能完全阻断由手术切口产生的痛觉信号传递，这与Karunakaran等的研究结果一致。此外，Peng等和Mukaihara等还发现，健康志愿者在口服吗啡前及服药后30、60 （吗啡血药浓度达峰时间）、90 min分别接受相同程度的电刺激，前额叶Oxy‑Hb浓度和VAS评分均较服药前下降，且在服药后60 min下降最为显著，表明疼痛刺激引起的大脑氧合变化可以被阿片类药物抑制，且抑制程度与血药浓度相关，因此研究者认为使用阿片类药物镇痛的患者，可以通过额叶皮质血流动力学变化评估镇痛效果，并且及时调整镇痛方案。

fNIRS监测评估疼痛对麻醉状态下的儿童也有指导意义。Olbrecht等对术前丙泊酚镇静的患儿手腕部施加不同强度电痛刺激，电流强度越大，患儿前额叶Oxy‑Hb浓度增加越明显。给予2 μg/kg芬太尼镇痛后，患儿则不再表现出大脑氧合的改变，这与Peng等在成年人全麻下行膝关节置换术中芬太尼不能完全阻断手术操作产生的痛觉信号传递的研究结果不一致，原因可能是芬太尼阻断痛觉信号传递的程度与伤害性刺激强度有关，该研究中采取的电流刺激强度最大为30 mA，远小于成年人膝关节置换术中手术操作产生的痛感；也可能是儿童神经系统发育不完善，大脑对疼痛刺激的反应不同于成年人。新生儿在局部浸润麻醉下行包皮环切术时，手术操作引起双侧前额叶Oxy‑Hb浓度和新生儿疼痛评定量表（Neonatal Infant Pain Scale, NIPS）评分较术前显著升高，其中Gomco钳拧紧按压阴茎导致的压痛引起的Oxy‑Hb浓度改变较切口痛更为明显，而这两种刺激发生时的NIPS评分无显著差异，研究者认为这表明fNIRS监测在评估疼痛性质方面优于NIPS评分。

3、小结与展望

综上所述，基于近红外光谱可以识别疼痛刺激引起脑组织血氧参数改变的原理，fNIRS监测对疼痛的评估具有时效性强、客观性高、应用人群广、评估疼痛类型多等特点，能够检测涉及疼痛过程的感觉和非感觉方面皮质区域的局部和全局网络变化。相信随着fNIRS监测在临床疼痛评估领域的研究逐渐全面、深入，未来会将疼痛刺激引起血流动力学信号变化转化为数值，可以更加经济、便捷地用于评估疼痛，优化临床疼痛评估及管理。