宫颈切除10余年却查出宫颈癌晚期

近日，杭州蒋阿姨因为阴道突然出血，急忙到医院就诊。医生询问得知，蒋阿姨绝经差不多有10年了，这期间身体还不错，干着一份保洁工作。医生建议蒋阿姨做宫颈癌筛查，不料蒋阿姨却说没必要。原来蒋阿姨在10多年前，因为查出癌前病变，已经将宫颈全部切除了。在医生的坚持下，蒋阿姨勉强做了筛查，结果却显示，宫颈癌中晚期，癌细胞转移。

浙江绿城心血管病医院妇科王安梅主任表示，确实是蒋女士残留的宫颈发生了癌变。

50岁时，蒋女士患有宫颈癌前病变，在省级医院做了宫颈锥形切除术，绝经后，残留的宫颈就慢慢萎缩了，宫颈口变成针眼样大，加上阴道也慢慢变狭窄，妇科检查的时候如果暴露困难，医生也不一定能看见残留的宫颈，取样化验的点就可能不是真正的宫颈，这样就会延误诊治。

此外，王安梅主任指出，女士50 岁以上，由于宫颈锥切术后时间较久，体检的时候往往就简单告知医生子宫做了切除，不再做宫颈癌筛查；或是一些医生对阴道狭窄暴露困难的患者可能看不见宫颈，导致取材不准确。对于这部分患者，医生还是要询问清楚病史，并结合B超等影像学，在病人的配合下正确取材和诊断。

一般从宫颈上皮内病变发展为宫颈癌需10-15年，但约25%在5年内发展为宫颈浸润癌。宫颈浸润癌外观宫颈有外生性、内生型、溃疡型等，内生型的病灶向宫颈管内生长，宫颈外观可正常，蒋女士的宫颈癌就属于内生型。

子宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤, 虽然早期宫颈癌规范治疗后大多数患者能够长期存活, 但仍有部分患者复发。国际妇产科联盟 (FIGO) 分期为 IB-IIA 期宫颈癌患者的复发率为 11% ~ 22% , FIGO 分期为IIB-IV 期患者的复发率为 28% ~ 64%。复发性子宫颈癌预后较差, 是宫颈癌患者死亡的主要原因。

复发性子宫颈癌（recur rentcervical cancer，rCC）是经初始手术和(或)根治性放化疗，完全缓解一定时间后，再次出现相同组织学类型的子宫、阴道等盆腔部位复发，并出现淋巴结转移或远处转移的一类肿瘤。多数患者在治疗后2年内复发，5年后复发的患者相对较少。

复发性子宫颈癌根据初始治疗方案的不同，分为手术后复发和放疗后复发：

手术后复发是指在完成手术 6 个月以后出现新发病灶;

放疗后复发是指在放疗结束 3 个月后出现新发病灶。

根据复发部位的不同，复发性子宫颈癌分为局部复发和远处复发：

局部复发包括中央型复发（复发病灶局限于阴道、膀胱或直肠）和盆侧壁复发（复发病灶位于闭孔神经水平以上的盆壁或闭孔神经水平以下的盆腔内脏器）；

远处复发是指复发转移病灶位于盆腔以外组织器官，最常见的远处转移部位包括腹主动脉旁淋巴结、肺、肝脏及骨。

诊断与评估  

1、复发原因  

①肿瘤的侵袭行为；

②初始治疗不规范；

③患者免疫力低下；

④治疗后未定期复查或未规律随访。

2、复发表现  

（1）阴道异常分泌物、不规则出血、疼痛等，妇科检查可扪及宫颈或阴道肿块、结节，或局部溃疡、坏死等，触痛或触血阳性；

（2）肿瘤侵犯宫旁组织或盆壁：腰骶部或腹部疼痛、肾盂输尿管梗阻症状、盆腔疼痛、坐骨神经痛、下肢疼痛或水肿等，妇科检查可扪及向宫旁侵犯的肿块，严重时为冰冻骨盆；

（3）肿瘤侵犯膀胱：血尿、尿潴留、膀胱阴道瘘；

（4）肿瘤侵犯直肠：腰骶部疼痛、肛门坠胀、便血、直肠阴道瘘等；

（5）盆腔淋巴结转移：相应部位的疼痛或同侧下肢水肿、静脉血栓形成；

（6）腹主动脉旁淋巴结转移：症状较为隐匿，较大时可出现相应的压迫症状，如锁骨上淋巴结转，体格检查常可扪及该处肿大的淋巴结；

（7）远处转移：常转移至肺、 骨、肝等脏器，并依据脏器转移而表现各异，如肺转移或肺门淋巴结转移会导致咳嗽、胸闷、呼吸困难等，骨转移会出现相应部位的疼痛或病理性骨折，脑转移会出现头痛等颅内高压症状；

（8）终末期：常出现贫血、消瘦等恶病质表现。

3、检查  

对于可疑rCC，在可能的情况下(如阴道复发等) 应通过活检确诊，并排除第二原发肿瘤。对于不宜行活检确诊的可疑病变，应结合各种检查确诊。

（1）肿瘤标志物

rCC患者应常规检查肿瘤标志物，并参考初始治疗前肿瘤标志物水平综合判断。

（2）影像学检查

胸腹盆腔增强 CT 或 PET-CT检查有助于确定复发或转移的部位和范围;

对于盆腔内有复发的患者，建议增加盆腔 MR，以更好地评估病变侵犯范围及其与周围组织关系;

如可疑膀胱和（或）直肠侵犯，则应行膀胱镜和（或）结直肠镜检查明确其侵犯程度;

由于脑组织对氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）的生理性摄取，导致脑转移灶在 18F-FDG PET-CT 中灵敏度较低，因此，对于病期较晚或可疑脑转移的患者，应加做颅脑 MR;

可疑骨转移的患者，应行全身骨扫描或相应部位的 MR 以明确骨转移。

（3）免疫治疗指征

程序性死亡配体 1（PD-L1）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）等。

治疗  

复发子宫颈癌的治疗包括放疗±化疗或手术。

局部复发病例，如果初治没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外，能切除者可以考虑手术切除后继续个体化外照射±全身化疗±近距离放疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术±IORT。

中心性复发病灶直径≤2cm的病例，经仔细选择也可以考虑行根治性子宫切除术或近距离放疗。

对于非中心性复发者，可选择个体化外照射±全身化疗或手术切除±术中放疗或全身系统治疗。再次复发的患者选择化疗或支持治疗。

1、手术治疗  

（1）全子宫切除术或根治性子宫切除术

适应症：对于既往有放射治疗史且复发病灶位于既往放疗野内的中央型复发，如病灶直径小于 2 cm，经仔细评估的病例，首选根治性子宫切除术。

放疗后根治性子宫切除术对于复发性或难治性宫颈癌患者是一种安全、有效的治疗方法。但是，考虑到严重术后不良事件的发生，治疗前应慎重选择合适的患者。

（2）盆腔廓清术

盆腔廓清术是指对局部晚期或复发的盆腔肿瘤所累及的相邻解剖结构进行多脏器根治性切除，以达到肿瘤完全切除的目的。

注意事项：目前多数国内学者认为如复发病灶累及盆壁、腹主动脉旁淋巴结、腹腔内脏器及远处转移者不宜行盆腔廓清术；另外因手术风险高，需多学科团队合作，对术者手术经验要求较高，围术期及术后并发症常见，因此，患者年龄及身体状况是必须考虑的因素。

（3）孤立复发病灶切除术及姑息性手术

适应症：既往无放射治疗史或孤立的复发病灶位于既往放疗野外、既往有放射治疗史病灶位于既往放疗野内的可切除复发病灶，均可手术切除病灶，对于切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗。 

2、放疗  

（1）常规放疗

适应症：初始治疗未使用放疗的根治术后局部复发，可选择放疗，个体化选择放射区域及剂量，加或不加同期化疗；既往已行放射治疗且未达到终身剂量的患者可根据复发的部位和范围有选择性地进行放疗；存在阴道转移或其他部位病变引起症状的患者，可给予姑息性放疗。

小病灶总剂量 45~50 Gy，大病灶总剂量可增加至 64~66 Gy。

最 近，国内学者报道，调强放疗联合顺铂同步化疗治疗宫颈癌盆腔复发，近期疗效好，不良反应可耐受，值得临床推广。同步化疗药物首选单药顺铂，如顺铂不耐受可选择卡铂。

（2）术中放疗

术中放疗 (IORT) 是指在开腹手术过程中，对有病灶残留风险的瘤床或无法完整切除的孤立残留病灶进行单次、大剂量的放疗，尤其适用于放疗后复发的患者。

（3）组织间插植近距离放射治疗

组织间插植放疗可根据肿瘤的形态和范围灵活安排插植针分布，使肿瘤内的剂量分布均匀，提高肿瘤组织的照射剂量，同时减少正常组织的受量，提高疗效的同时减轻放疗副 反应。

（4）放射性粒子植入近距离治疗

放射性粒子植入属于永久性组织间近距离照射技术, 目前临床多使用碘 125 (125 I) 作为放射源。

125I 粒子植入治疗可显著提高复发性子宫颈癌患者的临床缓解率，延长生存期，缓解疼痛并改善患者生活质量，有可能成为复发性子宫颈癌患者的综合治疗的选择之一。

2017 年版 《CT 引导放射性 125I 粒子组织间永久植入治疗肿瘤专家共识》 推荐，125I 粒子植入治疗复发性子宫颈癌的处方剂量为 130~150 Gy，粒子活度为 0.6~0.7 mCi (22.2~25.9 MBq)。

3、化疗  

复发性子宫颈癌的化疗以延长生存时间和提高生活质量为主要目的的姑息性化疗为主。

（1）单药化疗

顺铂单药被认为是复发性子宫颈癌的有效单药化疗方案，总体缓解率为 38% 。2020 版 NCCN 宫颈癌指南推荐顺铂、卡铂及紫杉醇均可作为复发转移宫颈癌的一线单药化疗。

（2）联合化疗

推荐卡铂+紫杉醇作为接受过顺铂治疗的复发性子宫颈癌患者的首选治疗方案。

2014 年 NCCN 指南将贝伐珠单抗纳入复发性子宫颈癌治疗的一线方案。

2020 版 NCCN 指南中推荐的用于复发性子宫颈癌的一线联合方案有顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗，其他推荐方案有拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、卡铂 +紫杉醇（适用于接受过顺铂的复发患者）、拓扑替康+紫杉醇、顺铂+拓扑替康。

2020 NCCN 指南中推荐用于复发性子宫颈癌的二线化疗药物方案有白蛋白结合型紫杉醇、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、异环磷酰胺、伊利替康、丝裂霉素、培美曲塞、拓扑替康及长春瑞滨，总反应率为 4.5%~18.0%，中位无进展生存期 (PFS) 为 2~5 个月，总生存期为 5~16 个月。对于紫杉醇过敏的患者，可以选择顺铂+拓扑替康。对于铂耐药或铂不良反应不耐受的患者，非铂化疗方案尚处于研究中，尚无统一的更优非铂化疗方案。

4、靶向治疗  

（1）抗血管生成药物——贝伐珠单抗

2020 版 NCCN 宫颈癌指南推荐紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗或紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗为复发转移性宫颈癌的一线联合化疗方案。

（2）酪氨酸激酶抑制剂——拉罗替尼或恩曲替尼

恩曲替尼是 2019 年美国食品和药物管理局 (FDA) 批 准的第一种选择性靶向 ROS1 (肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶编码基因) 和 NTRK 融合的治疗药物。

2020 版 NCCN 宫颈癌指南指出, 对于 NTRK 基因融合的复发性子宫颈癌患者拉罗替尼或恩曲替尼有效。

（3）PARP ( poly ADP - ribose polymerase ) 抑制剂

目前国内共获批奥拉帕利和尼拉帕利这两款 PARP 抑制剂，主要适应证为卵巢癌。PARP 抑制剂用于宫颈癌的治疗尚处于临床试验阶段。

5、免疫治疗  

2020 版 NCCN 宫颈癌指南中推荐 Pembrolizumab (帕博利珠单抗) 作为适用于 PD L1 阳性或 MSI-H / dMMR 的复发性子宫颈癌的二线方案。

另外靶向治疗联合免疫治疗用于复发转移性宫颈癌的临床试验（NCT03635567、NCT03556839、NCT03830866）正在进行中。

目前免疫治疗联合治疗已经成为研究的热点，例如免疫治疗联合放、化疗，免疫治疗联合抗血管生成治疗等。

放疗的“远隔效应”的基础是免疫起效或应答的形成，抗 CD40 治疗和单次放疗显著改善了宫颈癌小鼠中的肿瘤控制和存活率。放疗也会改变肿瘤微环境，即使在未收辐射的远处肿瘤也是如此。但远隔效应是少见的现象，临床数据主要来自于病例报告。因此放疗与免疫治疗的结合，需要更多的研究进一步证实临床效果。

参考文献： [1]李静,孔为民.复发性子宫颈癌的治疗研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(09):1743-1746.DOI:10.19829/j.zgfybj.issn.1001-4411.2023.09.049. [2]李英,程忠平.复发性宫颈癌免疫治疗的研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2023,24(01):108-110.DOI:10.13390/j.issn.1672-1861.2023.01.041. [3]2020 NCCN 子宫颈癌临床实践指南 [4]2023 NCCN 子宫颈癌临床实践指南 [5]中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组 山东省抗癌协会妇科肿瘤分会. 复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2022年版) [J]. 中华肿瘤防治杂志, 2022,29(24): 1714-1724 [6]谢鹏，郭秋芬，张师前.复发性子宫颈癌的综合治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(5)：499-503.

撰文 | 梅斯医学综合整理

编辑 | 阿拉斯加宝

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