【综述】股骨头坏死

股骨头坏死是一种进行性疾病，病因多种多样，包括创伤、使用类固醇激素和酒精摄入。诊断和分期基于影像学，包括任何阶段的MRI和中晚期病变的X线平片。唯一能确定疗效的治疗手段是全髋关节置换术，其他血多治疗手段包括双磷酸盐和髓芯减压被用来延缓病情进展。缺乏令人满意的保守治疗措施也表明需要对股骨头坏死进行更多的研究，包括大量的患者随访，以进一步了解病情的发展。

本文系河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）股骨头坏死科凌昊楠医生翻译的纽约威尔康奈尔医学中心Gary George和纽约特种外科医院Joseph M. Lane 2022年发表于美国骨科医师协会（American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS）杂志的综述文章。

骨坏死是一种进行性疾病，股骨头缺乏足够的血液供应导致细胞死亡、微骨折和受损区域塌陷，最终可能需要进行全髋关节置换术(THA)。骨坏死的病因是复杂的，有许多因素，最典型的是创伤、使用类固醇激素和酒精。骨坏死的治疗是有争议的，因为没有任何一种治疗方法被完全认可接受，而且很少有研究对治疗方法进行比较。

研究人员估计，美国每年有2万例新发骨坏死病例被诊断出来。骨坏死发病率的增加和病情进展表明，需要进一步研究有效和新颖的治疗方法，以及更清楚地了解现有的治疗方法。本文对骨坏死的病因学、病理生理学、流行病学和临床治疗方面的最新内容进行综述，并重点介绍最新的研究进展。

流行病学

在美国，骨坏死的发病率估计为每年2~3万例，主要是20~40岁的年轻人。最近的分析显示，尽管骨坏死的THA数量在2001年至2010年间有所增加(从每10万住院患者54.2例增加到每10万住院患者60.6例)，但骨坏死的THA比例从9.7%下降到8.3%，这可能是因为需要THA的骨关节炎病人数量的快速增加导致的。

病理生理学和发病机制

一般发病机理

骨坏死的发生是由于骨组织的血运或供氧不足，最终临床表现是修复过程的结果，而不是疾病初期的表现。在骨坏死中，成骨细胞形成的骨不能与破骨细胞吸收的骨匹配。这种重塑不平衡导致不能充分取代坏死骨，进而留下一个结构不健全的骨结构。

创伤（Trauma）

创伤是骨坏死最常见的原因，会破坏血运并导致骨细胞凋亡。股骨头创伤性坏死的发生率因损伤类型而异；在创伤性骨坏死的Meta分析中，股骨头坏死发病率高达14.3%。Garden分型可以评估股骨颈骨折后骨坏死发生的风险。Garden I(不完全骨折)和Garden II(完全骨折无移位)被认为是稳定和低风险的，优先考虑内固定治疗。Garden III型(完全骨折部分移位)和Garden IV型(完全骨折完全移位)内固定后骨坏死发生率较高(16%)，应考虑关节置换。股骨粗隆间骨折导致骨坏死的风险较低，随访1年发生率为0.95%。

非创伤性骨坏死（Atraumatic Osteonecrosis）

非创伤性骨坏死包括多种原因。值得注意的是，在非创伤性骨坏死中，由于全身性危险因素，通常是双侧的，一些研究表明高达70%的单侧骨坏死患者的对侧髋关节也易罹患。在有系统性危险因素的情况下单纯一侧髋关节发病的原因尚未得到很好的研究，可能是因为亚临床表现、髋关节之间磨损模式的差异、症状调查不足或缺乏有效的随访。

糖皮质激素（Glucocorticoids）

使用类固醇激素是导致骨坏死的第二大常见原因。已经提出了关联的几种潜在机制，包括骨基质和软骨变性、干细胞诱导异常、脂质代谢紊乱、血管脂肪栓塞、血液高凝和血液供应的改变。Month通过meta分析发现，患者服用高剂量糖皮质激素的风险增加10倍，当累积剂量超过10g时，发生骨坏死的风险增加了一倍；皮质类固醇治疗>2g（泼尼松当量）时，骨坏死发生率为6.7%；而每日剂量每增加10 mg，风险就增加3.6%。皮质类固醇也与成骨细胞死亡和成骨细胞增殖减少有关，其影响修复和替换坏死病变的能力。

酒精（Alcohol）

假设酒精导致骨坏死是通过改变脂质代谢和增加脂肪生成来起作用的。据推测，脂质生成增多会形成脂肪栓塞从而导致血管闭塞的风险增加。此外，血脂升高可引起骨髓堆积，增加骨内压力，减少血流量。酒精也可能导致骨细胞死亡。研究显示，与特发性骨坏死对照组相比，酒精性骨坏死患者皮质醇水平升高，提示酒精性骨坏死可能通过类固醇途径起作用。先前的研究指出，每天饮酒量超过400毫升的人患骨坏死的风险较常人高出11倍。

高血脂（Hyperlipidemia）

高脂血症被认为是通过增加骨内压力和产生脂肪栓塞减少局部的血供致病。一项针对老年人低能量股骨颈骨折的研究发现，发生骨坏死的患者血脂异常高于未发生骨坏死的患者。一项对急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的研究发现，高脂血症是发生骨坏死的危险因素。另一项类似的研究发现，高脂血症与系统性红斑狼疮(SLE)患者罹患骨坏死的发生有关。

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）

通常认为SLE并发骨坏死与频繁的皮质类固醇治疗有关；然而，最近的分析显示，患有SLE的皮质类固醇使用者的骨坏死发生率高于没有SLE的皮质类固醇使用者，这表明二者有协同作用。SLE的Meta分析确定了许多非皮质类固醇的SLE危险因素，特别是肾脏受累和中枢神经系统(CNS)疾病。有数据表明，抗磷脂抗体的血栓前作用在SLE骨坏死的发展中起作用。儿童期SLE发现明显的骨坏死关联，估计有6%~8.4%的儿童期SLE患者会发生骨坏死，然而大多数患者直到青春期后才发生骨坏死。

镰状细胞病（Sickle Cell Disease）

对镰状细胞病和骨坏死之间关系的研究发现，每100名镰状细胞病患者中有2~4.5例发生骨坏死。低氧环境下血红蛋白S的沉淀可能导致骨内血管闭塞，这与镰状细胞病中其他血管闭塞性损伤的发展类似。最近的一项研究支持这一理论，其指出血红蛋白S水平升高是镰状细胞病患者骨坏死的危险因素，并提示血管闭塞、高血液粘度、缺氧和并发地中海贫血易诱发骨坏死。

戈谢病（Gaucher Disease）

最近的一项关于戈谢病的研究显示，其骨坏死的发生率为30%。戈谢病可能通过与镰状细胞病相似的途径导致骨坏死，戈谢病影响的细胞内血运障碍或脂肪变在骨髓中积聚而增加骨内压力。此外，戈谢细胞可以释放破骨细胞激活因子，破坏骨形成和骨吸收的平衡。替代酶可以减轻或延缓骨坏死的症状；然而，一项研究表明，骨髓可能是戈谢细胞的“避难所”，使一部分患者尽管接受了治疗，但仍易患骨坏死。

减压病（Decompression Sickness）

减压病相关的骨坏死或减压性骨坏死是由于长时间在高压氧环境后快速减压而发生的。快速减压会在血液中形成气泡，溶解的氮会从血液中释放出来。氮在脂肪组织中的高溶解度使骨髓特别容易受到影响。已经提出了多种机制，包括直接阻断流向骨髓的血液和骨内压力增加导致有效血流量减少。最近对患有肌肉骨骼减压病的潜水员进行的一项研究发现，26%的病例有减压性骨坏死的证据，尽管该研究受到样本少的限制。

急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia）

ALL患者出现骨坏死的风险增加，在前瞻性研究中放射学发生率达到71.8%。ALL患者骨坏死发生的最大单一因素是在青春期，这表明ALL或其治疗对骨骼的生长和重塑有影响。还有一种可能是，新陈代谢和生长变化的这段时间内，放大了其他因素引起的骨坏死损伤的易感性。老年人只占患骨坏死患者的一小部分，他们经常接受改良的治疗方案，与年轻人相比，总体结果更差。一项针对儿童白血病的研究发现，接受造血干细胞移植(HSCT)治疗患者的骨坏死发生率高于单纯化疗的患者(6.8% VS 1.4%)，表明治疗方法影响骨坏死的发展。此外，对治疗方案的回顾研究发现，类固醇累积剂量增加是患有任何血液恶性肿瘤的儿童发生骨坏死的危险因素。一项对治疗策略的回顾研究表明，间断使用类固醇治疗方案可能会降低骨坏死的风险，而非类固醇化疗药物如甲氨蝶呤和天冬酰胺酶也可能会导致骨坏死的发生。在一项试验中，与持续治疗相比，隔周使用地塞米松可降低高风险ALL患儿骨坏死的风险。

移植术后（Transplantation）

最近的一项研究表明，器官移植患者中存在激素介导的骨坏死。患骨坏死的肾移植患者的累积类固醇剂量高于未发生骨坏死的肾移植患者。研究还发现，随着环孢素的使用和类固醇使用的减少，症状性骨坏死的发生率从20%下降到5%以下。

艾滋病（HIV）

多项研究表明，艾滋病毒感染者骨坏死的发病率越来越高，其风险几乎是普通人群的3倍。最近的一项研究显示，高活性抗逆转录病毒治疗与骨坏死的发生有很强的关联，尽管作者提出这种联系并不意味着有病理作用。其他研究没有发现骨坏死和抗逆转录病毒治疗(ART)之间的联系，而是指出与酒精、高脂血症、CD4最低计数有关，尽管其机制尚不清楚。

基因相关

虽然已经发现了骨坏死的家族遗传变异相关性和一些相关基因，但没有确定单一的责任基因。其中一个候选基因是II型胶原蛋白的突变，但仍没有确定的因果关系。与健康骨骼相比，坏死区域的骨保护素水平升高，RANK/RANK配体表达降低，提示破骨调节基因可能发挥作用。在多项研究中显示，凝血因子V突变和凝血酶原突变与骨坏死患者相关，提示凝血功能改变的潜在作用。选定人群的全基因组关联研究已经确定了几个感兴趣的位点，包括ALL患者谷氨酸受体基因附近的变异簇，皮质类固醇诱导的骨坏死相关几个未知意义的位点，这些位点变异可能与凝血途径，脂质代谢或饮酒行为有关。

特发性骨坏死

值得注意的是，大约20%~40%的骨坏死病例是特发性的。未知病因的高发生率可能是由于非特异性的早期症状和慢性过程，这阻碍了早期诊断，以及缺乏标准化的数据采集报告，而这些可能有助于揭示未知的病因和联系。

临床表现与诊断

诊断

早期股骨头坏死通常无症状，也可表现为髋关节或腹股沟放射性疼痛，体格检查时关节活动范围受限。尽管体格检查和收集病史对于判断潜在病因很重要，但骨坏死的诊断还是主要基于影像学检查。X线平片是确定骨坏死诊断的一种合适的基础方式，其优点包括低成本、高可行性和对中晚期坏死的敏感性。为保证准确性，建议使用正位和蛙式位摄片。在疾病早期，X线可能不足以识别早期或细微的变化。MRI是诊断骨坏死的金标准，因为它对早期发病征象的敏感性很高。增强MRI包括弥散加权MRI和钆增强灌注MRI，可以进一步提高MRI的诊断能力。造影剂灌注增强MRI可以帮助区分放射学和症状相似的情况，如骨髓水肿和软骨下不全骨折。在患有髋关节发育不良的儿童病患中，增强MRI有助于识别发育不良导致的骨坏死。此外，全身骨扫描为多灶性骨坏死风险的患者提供了一种检测方法，例如接受全身皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的患者。

鉴别诊断

骨髓水肿综合征

骨髓水肿综合征(Bone marrow edema syndrome ，BMES)表现为突然疼痛，没有明确的原因。在影像学上，BMES表现为弥漫性水肿，而骨坏死则表现为局部水肿。一些研究表明BMES可能先发生于骨坏死。

软骨下不全骨折

股骨头软骨下不全骨折（Subchondral Insufficiency Fracture，SIF）表现出类似的症状，但发生在损伤之后。尽管这两种情况均表现为软骨下带状低信号，但骨坏死影像学表现为平滑的凹线，而骨折表现为锯齿状、不连续的凸线。保守治疗不太可能改善骨折症状，这两种情况都可能发展到需要THA。

骨肿瘤

虽然罕见，但透明细胞软骨肉瘤和成软骨细胞瘤在股骨头可表现为股骨头的放射透明性病变。这些情况不伴有骨坏死或其他类似情况(如BMES)的水肿。

分期分型

最流行的股骨头坏死分期系统是Ficat分类法(表1)。Ficat分类法发表于1964年，后来修改为使用MRI判断, Ficat分类法根据X线平片上的表现将股骨头坏死患者分为0至4期。虽然该系统被广泛接受并经常使用，但评估者之间不同的判断标准仍有限制。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)分期是为了更清楚地描述骨坏死的进展，并通过影像学将疾病添加0期，将Ficat II期分为两个阶段(基于没有(II)或存在(III)新月征，并将Ficat IV期分为两个阶段来达到不同阶段之间的区分：除了I期的MRI表现和基于股骨头塌陷程度对II期划分(IIIA< 2mm和IIIB >2mm)，国际骨循环研究会(ARCO)系统与Ficat密切相关)。最近，一个国际专家工作组对ARCO系统进行了修订，以更好地整合MRI和X线平片的结果。表1对这些分期系统进行了总结。

对不同分期系统的系统分析发现，任何分类系统对于骨坏死的分期都是有参考价值的，需要收集到必要的数据以允许转换为另一种指标。出于患者评估和治疗的目的，最重要的分类节点是塌陷前期与塌陷期，因为这导致了保守治疗与THA的讨论。出于研究目的(特别是对数据的收集)，我们建议使用更新的ARCO指南，因为它们有效地使用了多种影像检查方法，并描绘了分期之间的较小变化。这使得跟踪疾病进展的细节水平更高，并且可能有助于提供更清晰的结论，因为新疗法的有效性得到了评估。

治疗方案

进展风险

评估疾病进展风险对于确定适当的治疗选择很重要(表2)。尽管对于预测塌陷的明确方法没有共识，但相关的回顾性研究发现病变面积增加，如坏死区域大于负重区的40%、坏死区域股骨头表面弧度大于200~250°预示未来将发生塌陷。

随访观察

最保守的治疗方法——观察病情发展，被认为是治疗骨坏死的可能方法之一。有一些证据表明，小的早期的骨坏死病变可自发消退。结合随访，通常建议限制负重，但这并不能代表全部的治疗效果。一项对股骨头坏死治疗策略的随访研究发现，4年的失败率超过80%，不推荐作为晚期病变的单独治疗。

非手术治疗

药物因素

药物治疗一直是骨坏死治疗的主要手段，但近段时间，其有效性受到质疑。双磷酸盐是一种常用的治疗药物，其作用是抑制破骨细胞活性。对双膦酸盐使用的研究显示出不同的结果。虽然一些早期研究显示双膦酸盐的积极作用，但最近的一项大型多中心随机对照试验发现阿仑膦酸盐和安慰剂之间没有区别。此外，一项对五项随机对照试验的Meta分析也有类似的发现，几乎没有证据支持双磷酸盐治疗非创伤性股骨头坏死的疗效。双膦酸盐的主要用途是用在疾病的早期阶段，特别是骨坏死进展但还不适合手术时。研究已经确定了他汀类药物延缓骨坏死的多种潜在机制，包括降脂作用、增加自噬作用、抑制过氧化物酶体增殖物激活受体和激活Wnt信号通路。他汀类药物联合多重髓芯减压(CD)治疗可 在骨坏死的临床和影像学上得到有效的好转。

其他非手术方式

已经提出了其他几种治疗骨坏死的方法，取得了不同程度的成功。脂质调节剂，如饮食改变或硫辛酸补充剂在试验中显示出一些积极的结果，但没有足够的证据推荐它们作为主要的治疗手段。高压氧治疗、脉冲电磁场和体外冲击波治疗已被提出并有一些积极的治疗结果，但对其有效性的分歧使它们难以被完全接受。

保髋手术治疗

髓芯减压（Core Decompression，CD）

CD用于治疗股骨头坏死可以降低骨内压力，促进血流量增加和骨生成。Ficat对骨坏死和CD手术的早期描述中，注意到髓内压力增加，如果病变在进展的早期治疗，髓内压力随CD释放，可以使疼痛缓解并恢复血运。尽管CD的早期研究对其有效性持模棱两可的态度，但最近的研究显示出了显著的积极效果。短期和长期研究结果表明，与更保守的治疗方案相比，接受CD治疗的患者延迟到THA的时间有所提高。与许多治疗方法一样，在疾病的早期阶段使用这些治疗方法的结果更为显著，在早期疾病中，高达100%的髋关节存活3年，高达96%的髋关节存活10年。更准确地说，CD在骨坏死治疗中显示出阳性结果，适用于没有塌陷、中心病变，小范围(坏死面积弧度小于250°)的病例。当与移植物和干细胞治疗相结合时，结果可能会更好。

血管化和非血管化骨移植

血管化骨移植(Vascularized bone grafting ，VBG)寻求引入血液供应。移植物是通过将髂骨、胫骨或腓骨的无血管化皮质同种异体移植物或者从髂骨、腓骨或大转子取带血管的移植物植入开窗或CD手术创建的目标区域来完成的。非血管骨移植包括骨移植材料的置入，以提供结构支持，目的是减少骨内压力，防止骨坏死早期塌陷。非血管化骨移植显示出一定程度的成功率，特别是对于较小的病变，在几项研究中，2~9年的随访成功率为55%至87%。VBG显示，塌陷前病变的5年髋关节生存率为80%，类似患者14年后生存率为60%，最终THA的可能性较低。然而，VBG的优势主要发挥在没有明显塌陷的较小面积的病变中。正在进行的研究评估了使用或不使用生物因子来促进骨整合和骨生长的合成支架。许多有机、无机和生物材料已经被开发出来，虽然还没有明确的临床实际应用方案。

辅助治疗

由于骨坏死被认为是缺乏骨再生能力，使用干细胞治疗已被提出对抗或逆转其发病机制。研究表明，自体干细胞移植患者的放射学进展率较低，对THA的需求也较低。在早期的研究中显示，自体干细胞移植与CD的结合达到了明显延迟平均10年(最多17年)的塌陷时间。此外，干细胞疗法可与CD和/或骨移植等其他疗法联合使用，并可能改善预后。研究表明，除了同种异体移植和CD外，骨形态发生蛋白(BMP)在改善骨形成和限制骨坏死进展方面有积极效果。

截骨术

截骨术主要通过减轻坏死区域的负重来延缓骨坏死的进展，以防止塌陷。要做到这一点，骨坏死承重区域需被倾斜或旋转，对非坏死骨区域施加主要压力。股骨头旋转截骨术(3~15年，82%~100%)和角度截骨术(6~18年，82%~98%)的成功率很高。然而不可避免的，由于植入物和解剖结构的改变，未来的THA可能会变得困难。

关节成形术

表面置换

关节表面置换是晚期骨坏死的最小代价选择，包括用人工材料代替关节表面以保持自然解剖结构。然而，由于植入材料的并发症和可能导致的骨坏死进展，表面置换不再用于股骨头坏死的治疗。

全髋关节置换

全髋关节置换是目前治疗骨坏死唯一有效的方法；然而，潜在的缺点需要仔细斟酌。尽管THA可能有利于老年患者，但并不是一个永久的解决方案，因为大多数骨坏死患者相对年轻。鉴于年龄特点，如果在确诊时即置换关节，患者可能需要在以后的生活中再次进行关节置换术或翻修术。关节置换术适用于疾病的晚期、存在持续进展和持续加重因素。尽管因骨坏死行THA的患者比因骨关节炎行THA的患者有更多的合并症和更长的住院时间，但长期随访显示，两组在假体存活、骨整合和无菌性松动等并发症方面的结果相似。然而，其他研究表明，与OA患者相比，接受THA治疗的骨坏死患者败血症、输血需求和再入院率更高。2013年的数项研究显示，随访4~7年假体存活率大于90%，而1990年之前假体松动率高达8~37%，这可能是由于手术中使用的植入物和材料的改进。目前，研究人员对基于病因的植入物存活率的研究是有限的，但一项对饮酒继发骨坏死患者的研究显示了良好的预后。同样值得注意的是，对需要THA的骨坏死患者的研究发现，46.6%的患者将需要对侧THA，特别是如果在第一次THA时对侧髋关节有骨坏死的影像学证据，这表明需要密切随访了解病情发展。

总结

骨坏死仍然是一种病因、治疗方法和发展概况广泛不同的疾病。由于发病率持续上升，增加对病理生理学的理解对于促进新疗法和延缓发展是必要的。尽管在骨移植和干细胞治疗等领域取得了有意义的进展，但该领域仍然缺乏一个公认的方案来为骨坏死患者提供高质量的生活，并延缓他们向塌陷或关节置换的发展。为了更有效地了解这种疾病的发展过程，需要更多的数据。国家登记系统将是确定诊断和治疗方向的最完整的方案。在缺乏这种协调努力的情况下，机构登记和大规模队列研究将有助于在这一领域取得进展。

在治疗领域，有许多潜在的改进途径。骨修复方面有进展前景，如合成代谢剂可能在促进愈合方面发挥作用。此外，更有针对性的治疗可能会减少类固醇和化疗引起的骨坏死的二次发展。随着对病因、预防和治疗的广泛研究，我们有望在减轻这种疾病的负担方面取得进展。

来源：股骨头坏死不换关节

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