低枸橼酸尿的发生

枸橼酸是一种三羧酸，为弱酸，又称为柠檬酸。枸橼酸可从胃肠道中吸收，也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸橼酸在近端肾小管重吸收，只有约10％---35％从尿液排出。尿液中的枸橼酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸橼酸的排泄是经过滤过，重吸收，管周转运，肾小管上皮细胞合成的过程。正常人每天尿枸橼酸的平均排泄量是640mg。

一、低枸橼酸尿的定义

美国达拉斯研究组曾将枸橼酸尿的正常低值定义为：无论年龄、男女，枸橼酸排泄量为220mg/day，而1983年Menon and Mahle将低枸橼酸尿定义为：男性枸橼酸排泄量少于0.6mmol (115 mg)，女性少于1.03mmol (200 mg)。目前所公认的是把尿枸橼酸排泄量小于1.66mmol/ (320mg/24h) 时称为低枸橼酸尿。重度的低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄少于100 mg，轻度至中度低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄在100-320 mg。此外，尚有其它有关低枸橼酸尿定义，如定义为无论年龄大小和性别差异，每天尿枸橼酸排泄少于220 mg，或男性尿液中枸橼酸排泄少于115 mg，女性每天少于200 mg。但是这些定义都有其局限性，其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料，这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸橼酸浓度。女性尿液枸橼酸盐通常比男性高，绝经前比绝经后要高。因为如此，在不同的实验室枸橼酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性，低枸橼酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。

虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿，但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600 mg。一些研究认为目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度，而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平，应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸橼酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等，并且有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h，女性 550mg /24h。

二、低枸橼酸尿的流行病学

在美国,伴有低枸橼酸尿的肾结石患者大约为15-63％。低枸橼酸尿是大约1/3肾结石患者结石发病的重要因素。低枸橼酸尿作为含钙肾结石形成的单独致病因素约为10％，与其它代谢紊乱合并存在的约占50％。在美国黑人结石的发病率较白人少，其比例约为1:4。然而，对1141例结石患者的调查显示白人，黑人，亚洲人之间低枸橼酸尿发病率相似。

含钙结石的发生率有性别之差，男性为女性发病的3倍。在对非结石患者24h尿枸橼酸测定发现，女性较男性高，女性平均为710mg，男性平均为531mg，但是低枸橼酸尿在女性结石患者中要比在男性结石患者中更常见。尿结石的发病年龄多见于30-50岁。

低枸橼酸尿更多见于绝经前的女性尿结石患，而不是绝经后的患者。老年结石病患者的低枸橼酸尿的发生率要比青年人要高，分别为29％和17％。一些研究发现正常女性尿液枸橼酸盐排泄比男性要多，但结石患者中女性枸橼酸盐下降程度比男性大。

三、低枸橼酸的病理生理

枸橼酸盐是尿液中一种重要的钙结合物，可以降低离子钙的浓度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质，因而是一种强力抑制物。枸橼酸盐广泛分布在体内，也是一种重要的能源。吸收的枸橼酸盐被氧化使其带有碱基，碱基可以提高小管细胞内的pH值和HCO3-浓度，以及通过减少枸橼酸盐向线粒体转运来抑制肾小管枸橼酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸橼酸钾，尿液PH值与枸橼酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关，并且正常受试者与结石患者之间无差异。

酸碱状态对枸橼酸的排泄影响很大。枸橼酸盐自身的抑制活性也随尿pH升高而增大，如在pH为7．4时，枸橼酸盐的抑制活性是pH为6．0时的2倍。碱中毒可以增加枸橼酸的排泄，酸中毒则降低其排泄。酸性状态可以增加线粒体内三羧酸循环对柠檬酸的利用。其结果是细胞内较低的柠檬酸促进胞外柠檬酸的重吸收，从而减少枸橼酸排泄。枸橼酸的排泄障碍可因酸中毒，低血钾(导致细胞内酸中毒)，高动物蛋白饮食，尿路感染（UTI）所引起。低枸橼酸尿可以促进尿中钙盐的饱和，降低枸橼酸对钙结晶形成的抑制，从而有利于结石的形成。此外,低枸橼酸尿也与尿酸的溶解性和尿酸结石的形成有关。继发于低枸橼酸尿的结石通常形成典型的羟基磷灰石（磷酸钙），并伴有草酸钙结石。

枸橼酸及其盐可以同时抑制尿石主要矿物CaOx a晶体的成核和生长。1994年Cody等研究表明，枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了。枸橼酸及其盐与尿液中的Ca2+形成难于离解的高度可溶的枸橼酸钙后，可以随着尿液排出体外，从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。在模拟递质中，添加1.49 mmol/L的枸橼酸，对草酸钙自发沉淀的抑制活性可以提高76％；当枸橼酸的浓度为0．285 mmol/L时氯化钙和草酸钠溶液中一水草酸钙晶体的生长速度降低50％。此外，枸橼酸及其盐还可以封闭尿石矿物生长的活性部位。枸橼酸可以在草酸钙(CaOx a)的2种水合物COM和COD表面上发生吸附。枸橼酸根离子由于其特殊的空间结构，不但能同钙离子强烈地配位，抑制尿石矿物的成核和生长，而且还能影响尿液环境，使其不利于泌尿系结石形成。因此，能够防止钙性结石的生成。

四、低枸橼酸尿的病因

低枸橼酸尿性肾结石的常见原因为远端肾小管性酸中毒（RTA）、慢性腹泻综合征、口服噻嗪类利尿剂或乙酰唑胺、高动物蛋白饮食、剧烈运动、高钠摄入、 痛风或痛风素质以及尿路感染等。

1．远端肾小管性酸中毒（RTA）

低枸橼酸尿常见于远端肾小管性酸中毒（RTA），可以是完全性的，也可以是不完性的。完全性的或不完全性RTA可致高钙和低枸橼酸尿，尿呈碱性形成磷酸钙结石，少数还可伴有草酸钙结石的形成。

2．慢性腹泻综合征

慢性腹泻综合征可以导致体内液体流失和肠道内碱的损失。慢性腹泻及炎症性肠病患者由于碳酸氢盐从肠道损失，可以导致低枸橼酸尿。由RTA或慢性腹泻综合征引起的低枸橼酸尿也与其它代谢异常有关（例如，高钙尿症，高尿酸尿症）。慢性腹泻综合征还可以增加成石的危险因素（例如，低尿量，高草酸尿症，低镁症和低尿pH值）。

3．慢性肾脏病（CKD）

随着肾小球滤过率（GFR）下降，肾小球滤过的枸橼酸量将逐步减少。但是，在CKD的早期阶段，通过增加枸橼酸排泄分数，以防止尿枸橼酸的急骤下降，尿枸橼酸的水平并没有明显改变，直到CKD晚期阶段，才能观察到枸橼酸的水平的下降[8]。

4．口服噻嗪类利尿剂或乙酰唑胺

噻嗪类利尿剂或乙酰唑胺可以引起低枸橼酸尿。噻嗪类利尿剂可以引起低血钾, 低血钾又致细胞内酸中毒,从而诱导低枸橼酸尿。乙酰唑胺（碳酸酐酶抑制剂，用于治疗青光眼）的应用会产生类似于肾小管酸中毒的表现，出现尿液成分的改变，由于其抑制碳酸氢钠在近端肾小管的重吸收而致高氯性酸中毒。代谢性酸中毒引起了低枸橼酸尿。

5．托吡酯

托吡酯（碳酸酐酶抑制剂）是常用的抗惊厥药物，它的应用有增加磷酸钙结石成石的危险性。托吡酯能抑制肾碳酸酐酶的活性,引起低枸橼酸尿，从而增加尿结石形成的风险。Warner等研究表明，枸橼酸肾脏排泄与托吡酯应用剂量有关，具有剂量依赖性。首剂量托吡酯服用后，可观察到患者尿枸橼酸排泄减少40％; 高剂量托吡酯可以减少尿枸橼酸排泄65％。

6．高动物蛋白饮食

增加肉类的摄入量,可以使尿中钙，草酸，尿酸排泄增加，尿pH减低以及枸橼酸的排泄减少。以高蛋白,低碳水化合物的减肥饮食也可增加结石形成的风险，此类饮食已被证明可以降低尿枸橼酸和pH值，并且增加尿钙和尿钠水平。

7．过量钠的摄入．

过量钠的摄入也可能导致低枸橼酸尿。类固醇，含铝抗酸剂，袢利尿剂和维生素D等药物均可以导致高钙。而血管紧张素转换酶抑制剂通过增加三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶的活性导致尿中枸橼酸减少，有增加磷酸钙结石成石的危险性。

8．剧烈体力活动或运动

长期从事剧烈体力活动或剧烈的体育锻炼者，易导致体内乳酸性酸中毒，酸中毒时细胞内增加线粒体内三羧酸循环对枸橼酸的利用。其结果是细胞内较低的枸橼酸促进胞外枸橼酸的重吸收，从而降低枸橼酸尿排泄，可以产生低枸橼酸尿。

9．原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症患者多伴有低枸橼酸尿。原发性醛固酮增多症可以通过钠依赖性容量扩张以及慢性低血钾导致细胞内酸中毒、高钙和低枸橼酸尿。

此外，减肥手术、甲状旁腺功能亢进症、髓质海绵肾、短肠综合征、感染性结石也会出现低枸橼酸尿。

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