炎症形成“免疫疤痕”的3种方式

通常，炎症刺激使免疫系统内稳态被暂时重塑，可以带来有益或者中性的改变。

然而，反复或显著的炎症损伤可超过弹性阈值并永久重置平衡状态，引发免疫疤痕(immunological scar)，表现为难以治愈的慢性疾病和慢性炎症状态等等。

Nat Immunol (2022).

方式1：重编程(reprogramming)

此处的重编程指的是由于转录调节中的细胞内在变化而发生的功能性免疫变化。当此种变化对免疫系统产生了永久性的负面影响时，就成为了“重编程疤痕”。

对于适应性免疫细胞、骨髓细胞、先天淋巴样细胞和组织干细胞的细胞功能，表观遗传重编程疤痕会导致对二次免疫挑战的反应增强或减弱。主要表现为以慢性抗原刺激诱导的耗尽表型。

CD8+T细胞、TLR7和造血干细胞的重编程疤痕形成过程Nat Immunol (2022).

例如：

CD8+T细胞：受到单独转录程序影响。在慢性病毒感染的早期阶段，如果CD8+ T细胞在3周内离开慢性抗原暴露的环境，则可以成为功能性记忆T细胞；相对地，长时间的抗原暴露会造成不可逆的CD8+T细胞衰竭乃至耗竭。

这种标记着耗竭T细胞的“表观遗传疤痕”形成了一种降低其抗肿瘤免疫或补充免疫反应功能的屏障。

TLR7受体兴奋剂Imiquimod诱导表皮干细胞的表观遗传重编程。这导致局部皮肤组织炎症反应增强。卡介苗接种后，单核细胞发生表观遗传重编程，诱导增强免疫反应，包括分泌IL-1β以应对病毒挑战。

方式2：重构(Reconfiguration)

并非细胞内在变化，此处重构指的是：通过持久扩展或删除细胞亚群来改变免疫细胞组成的免疫扰动。

发生在关键发育时间窗口的重构：被称为免疫印迹(immune imprinting)，对免疫发育和功能施加持久的后果。

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尽管适应性免疫系统由具有重排列免疫球蛋白受体的T细胞和B细胞组成，通常会随着时间的推移对抗原暴露做出反应，但早期生命印迹可以通过改变信号阈值来影响它们的行为。

早期免疫发育阶段，微生物生态位的紊乱可能会永久改变NKT细胞和表达IgE的特定B细胞亚群等，这种影响被称为微生物-免疫系统对话(Microbiota–immune cell dialog)。

例如：

小鼠模型：在出生后的前2周内引入脆弱拟杆菌，则可以纠正NKT细胞的扩张和由此产生的炎症；但当2周后引入脆弱拟杆菌时，细胞扩张和炎症得以维持。

产生IgE的B细胞的一个特定亚群在生命早期缺乏高多样性微生物群时，会以CD4+ T细胞依赖的方式通过肥大细胞激活来诱导过敏反应，在生命最初4周内，当引入标准的高多样性微生物群时，可以恢复到典型水平，但之后就不会。

MAIT细胞群的建立需要在生命的前3周内接触微生物，若错过此窗口，则随后该细胞群严重减少。MAIT的损失与机械损伤后组织修复受损有关

人类早期微生物群紊乱(通常继发于抗生素)与随后的过敏和炎症疾病易感性有关。

发生在成熟期的重构：

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例如：乳糜泻患者接触麸质引起的慢性肠道炎症会耗尽γδT细胞的Vγ4亚群及其相关的转录程序。在排除饮食中的谷蛋白并消除炎症后，即使能够表达其稳态的BTNL8在上皮细胞上恢复表达，Vγ4亚群也无法补充。

这类细胞重构的一种机制是：先天免疫细胞亚群逐渐被适应性免疫细胞亚群取代。

炎症刺激可能造成先天样细胞存活所需的配体表达缺失，从而导致先天免疫细胞竞争不过适应性组织驻留T细胞。先天性类细胞亚群的丧失可能伴随着有助于伤口愈合或细胞溶解潜能的特定功能程序的丧失，从而表现出“免疫疤痕”的效果。

例如：HSV-1感染时，CD8+T细胞被招募到皮肤上成为新的组织驻留记忆细胞，并通过争夺AHR配体来取代DETCs亚群。该情况在急性感染期过去后依然持续存在。

这种替代虽然可以一定程度上依赖重叠的T细胞免疫功能弥补亚群的损失，但是由于其他作用不一致，还是会造成有害的功能性免疫损伤。

例如：

γδ T细胞通过调节IL-22产生的ILC来调节上皮营养感觉，这种作用在γδ T细胞缺失时消失，而αβ T细胞缺失时则不会。研究人员预测在人类中，γδT细胞亚群的损失将损害在微生物挑战和营养胁迫下维持稳态的能力。

慢性炎症会不断吸引Trm细胞到特定组织中，若该组织内能够承载的细胞数量是有上限的，那么Trm则可能会取代额外的具有独特特异性的T细胞来对抗病原体，从而削弱对二次免疫挑战的抵御能力，并形成免疫瘢痕。

方式3：重塑(Remodeling)

重塑指的是细胞使得受到持久损害免疫功能的组织结构和解剖结构发生了变化。相对重编程和重构，重塑是免疫疤痕最终端的表现。

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例如：

小鼠感染假结核耶尔森菌：会导致持续性肠系膜淋巴结病和淋巴管通透性增加，导致迁移的树突状细胞从淋巴管泄漏到肠系膜脂肪组织，这将它们排除在肠系膜淋巴结之外，并干扰它们诱导效应粘膜反应的能力。

小鼠TNF过表达引起的回肠炎模型：在慢性炎症部位和淋巴阀附近发育的“第三淋巴器官”阻塞并改变了淋巴流动。细胞和分子流出的改变阻止了Treg分化，最终加剧了潜在的组织炎症。

人体疾病：可能解释了克罗恩病患者为什么可能最初对抗TNF疗法有反应，但之后尽管继续使用抗TNF治疗还是会出现疾病进展。

粘膜相关神经元和免疫细胞之间存在密切的解剖关系，还有共享的重叠信号受体。因此，神经元和免疫细胞之间也可能存在重构疤痕。

粘膜屏障处的细菌和病毒感染可通过激活免疫细胞导致长期组织损伤，免疫细胞反过来破坏附近的运动神经元并引起持久的运动障碍。

未受干扰的炎症的长时间状态会重新编程潜在的信号网络，这些信号网络最初引发疾病并重塑发炎组织。不过短期反馈较为明显，长期诱导造成免疫功能改变的例子仍不明确。

例如：

睡眠剥夺对免疫细胞频率和炎症信号的产生有长久的影响，可能是由中枢神经系统产生的激素和炎症介质介导的。

小鼠模型：垂体衍生的α-黑素细胞刺激激素增强了骨髓中常见髓系祖细胞、粒细胞-单核细胞祖细胞和单核细胞-树突状细胞祖细胞的骨髓生成能力，这表明神经内分泌途径可能影响抗肿瘤免疫应答。

结肠炎小鼠和大鼠模型：重塑内在和外在神经元的慢性肠道炎症可能会进一步扰乱免疫功能并巩固炎症状态。

参考资料： 1.Halper-Stromberg, A., Jabri, B. Maladaptive consequences of inflammatory events shape individual immune identity. Nat Immunol (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01342-8 2.Zhang Q, Cao X. Epigenetic Remodeling in Innate Immunity and Inflammation. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:279-311. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-123619. Epub 2021 Feb 5. PMID: 33544645. 来源：闲谈 Immunology 2022-12-13

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