一文了解：霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。HL分为结节性淋巴细胞为主型 HL（nodular lymphocyte predominant Hodg-kin lymphoma，NLPHL）和经典型 HL（classic Hodg-kin lymphoma，cHL），cHL约占HL的90％。cHL可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。

GLOBOCAN 2020显示年全球新发HL共83 087例，其中男性48 981例，女性34 106例；死亡 23 376 例，其中男性 14 288 例，女性 9 088 例。我国 2020 年新发 HL 也达 6 829 例，其中男性4 506 例，女性 2 323 例，死亡 2 807 例，其中男性1 865例，女性942例。

在我国，HL占全部淋巴瘤的 8.54％男性多于女性。我国HL发病年龄较小，中位发病年龄为30岁左右，90％的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。

淋巴瘤的临床分期依据疾病侵犯部位及有无B症状，目前采用的是 2014 版 Lugano 分期标准（表1）。根据患者有无 B 症状分为A组（无B症状）和B组（有B症状），B 症状如下：

1. 不明原因发热＞38 ℃，连续3 d以上，排除感染； 

2. 夜间盗汗（可浸透衣物）； 

3. 体重于诊断前半年内下降＞10％。

预后评价主要分为局限期预后评分和进展期预后评分。

Ⅰ～Ⅱ期cHL根据有无预后不良因素分为预后良好组及预后不良组（不良预后因素见表2）

Ⅲ～Ⅳ期主要采用国际预后评分（IPS）（表3）

治疗方案

1. 初治cHL的一线治疗：

HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ~Ⅱ期HL采用以化疗联合放疗为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ~Ⅳ期cHL的治疗原则通常为化疗，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5 cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少合并症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应设法提高治愈率。

Ⅰ~ⅡA期预后良好患者的治疗：

标准治疗为2~4个周期ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）化疗联合放疗。对于一部分不伴危险因素、预后良好的患者可行ABVD×2个周期+放射治疗（RT）（20 Gy）；也可以根据ABVD×2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案（图1），但即使早期PET/CT阴性，综合治疗的无进展生存（PFS）率也较单纯化疗更高。

图1. Ⅰ~ⅡA期预后良好霍奇金淋巴瘤患者的治疗

ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD：阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪

Ⅰ~ⅡB期预后不良患者的治疗：

标准治疗为2个周期ABVD方案后行PET/CT评估，评分1~3分患者考虑2个周期ABVD方案化疗联合30 Gy放疗或4个周期AVD方案；评分4~5分的患者推荐2个周期增强剂量BEACOPP方案后再行PET/CT评估，根据PET/CT评估结果调整用药方案（图2）。

图2. Ⅰ~ⅡB期预后不良霍奇金淋巴瘤患者的治疗

ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD：阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；BEACOPP：博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴嗪+泼尼松

Ⅲ~Ⅳ期患者的治疗：

标准治疗为ABVD方案×6个周期±RT，局部放疗仅限于化疗后残存病灶2.5 cm以上者，期间行PET/CT评估，评分4~5分患者更换高强度方案化疗；对于≤60岁患者，增强剂量BEACOPP方案×4~6个周期可提高PFS率，但骨髓抑制、生殖系统不良反应和第二原发肿瘤累积发生率增加；根据ABVD方案/增强剂量BEACOPP方案×2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案（图3）。

另外，基于2021年公布的ECHELON-1研究结果，BV联合AVD组和ABVD组5年改良PFS率分别为82.2%和75.3%（P=0.0017），达到研究终点，同时改善了肺毒性，推荐BV+AVD方案×6个周期，用于初始Ⅲ~Ⅳ期cHL成年患者（图3）。

图3. Ⅲ~Ⅳ期霍奇金淋巴瘤患者的治疗  

ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD：阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；BEACOPP：博来霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴嗪+泼尼松；BV：维布妥昔单抗

值得注意的是，ABVD方案中的长春花碱目前国内不可及，可用其他长春碱类药物替代，如长春地辛（3 mg/m2）。鉴于eBEACOPP方案中药物的可及性及相对较大的近期和远期不良反应，各中心可根据自己的情况选择合适的方案。

2. 复发或难治性cHL的治疗方案：

复发或难治性cHL的治疗目标主要有两个，一是采用优化的风险适应性治疗方案实现长期疾病控制（即治愈），二是根据复发低风险患者的大剂量化疗（HDT）/自体造血干细胞移植（ASCT）需求评估选择治疗方案，降低治疗相关毒性和并发症。

复发或难治性cHL的治疗原则首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合ASCT，二线化疗尽可能达到完全缓解（CR）。维布妥昔单抗联合化疗方案如ICE方案（CR率88%）、ESHAP方案（CR率70%）、DHAP方案（CR率81%）使更高比例患者获得了CR，增加了ASCT的成功率。维布妥昔单抗联合苯达莫司汀（CR率73.6%）及维布妥昔单抗联合PD-1单抗（CR率61%）是NCCN（2022年版）指南的推荐联合用药方案。

PD-1单抗联合GVD方案（CR率85.2%），PD-1单抗联合ICE方案（CR率86.5%），PD-1单抗联合Gemox方案（CR率90%），在复发/难治性（r/r）HL中获得较好疗效。对于不符合ASCT条件的患者，可选择化疗、维布妥昔单抗±化疗、PD-1单抗±化疗和（或）放疗。挽救治疗方案见图4及表1。

图4. 复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗  

HDT：大剂量化疗；ASCT：自体造血干细胞移植；RT：放射治疗

移植后巩固：对于接受ASCT且移植后复发风险较高的患者，维布妥昔单抗维持治疗可以延长患者PFS时间，我们建议ASCT后30~45 d开始维布妥昔单抗治疗，1.8 mg/kg，每3周1次，最长持续16个周期。

AETHERA是唯一针对移植后巩固治疗的研究，维布妥昔单抗治疗组的PFS期较安慰剂组显著延长（HR=0.57，95%CI 0.40~0.81，P=0.001），长达42.9个月。

PD-1单抗维持治疗可能对接受ASCT后的r/r cHL患者有临床效果，一项多中心研究在患者ASCT出院后的21 d内开始静脉予帕博利珠单抗治疗，20 mg/次，每3周1次，最长持续8个周期。28例可评估患者的18个月PFS率为82%，总生存（OS）率为100%，毒性可控。维布妥昔单抗联合PD-1单抗也为可选方案。

移植后或后续复发：维布妥昔单抗、PD-1单抗如信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和赛帕利珠单抗可用于大剂量化疗联合ASCT后复发的患者。抗体药物偶联物关键Ⅱ期研究显示，维布妥昔单抗单药治疗r/r HL的总体有效率为75%，CR率为34%，中位治疗周期数为9（1~16）个。

PD-1单抗在r/r HL患者中的单药有效率为69%~90.6%，CR率为16%~62.9%。PD-1单抗联合苯达莫司汀（CR率57%）、卡瑞利珠单抗联合地西他滨（CR率71%）也是复发或难治性cHL患者的可选方案。ASCT后复发且仍对化疗敏感的年轻患者可考虑行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗。

使用维布妥昔单抗及免疫检查点抑制剂后复发或难治性患者首选进入临床试验，此外，常规联合化疗桥接allo-HSCT可选。不符合allo-HSCT条件患者可考虑采用单药姑息化疗方案，挽救放疗在其他治疗方案受限的情况下可考虑采用。

3. NLPHL的治疗：

无临床不良预后因素的Ⅰ~ⅡA期患者首选单纯放疗（30 Gy）。ⅠB~ⅡB期或有临床不良预后因素的Ⅰ~ⅡA期患者可采用化疗±利妥昔单抗±放疗。Ⅲ~Ⅳ期根据临床判断采用化疗±利妥昔单抗±放疗或利妥昔单抗，化疗方案可选择ABVD、CHOP、CVP方案。治疗采用PET/CT评估，如缓解且无症状则观察，以前未行RT可考虑RT，如疾病稳定或进展则需进行活检，活检结果阴性且无症状可继续观察，活检结果阳性则参考以下复发难治患者治疗方案。

NLPHL复发难治性患者：对疑似复发者推荐重复PET/CT或诊断性CT评估，再重新进行活检以排除转化为侵袭性B细胞淋巴瘤的可能。复发时病变局限者可应用利妥昔单抗单药治疗，病灶广泛者可选择利妥昔单抗联合二线挽救方案治疗。

4. 老年HL患者：

老年cHL患者常伴有不良结局，其中有B症状、体能状态差、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型、EBV阳性和有合并症患者更为常见。老年患者相关研究数据较少，因此在标准和替代一线治疗之间的选择应基于临床判断，以取得最高疗效且尽量降低毒性为目标。

Ⅰ~Ⅱ期预后良好型：首选A（B）VD方案×2个周期±AVD方案×2个周期+受累部位放疗（ISRT）（20~30 Gy）。

Ⅰ~Ⅱ期不良病变或Ⅲ~Ⅳ期病变：A（B）VD方案×2个周期+AVD方案×4个周期，ABVD方案2个周期治疗后PET/CT阳性患者需要个体化治疗。对于治疗有效的患者（CR或部分缓解），维布妥昔单抗继以AVD方案，有条件应予维布妥昔单抗治疗增加患者获益。也可考虑维布妥昔单抗+DTIC（达卡巴嗪）方案。

复发或难治性老年患者的结局普遍较差，无法作出统一建议，但可推荐临床试验或可能的单药治疗联合姑息疗法，选择包括：苯达莫司汀、维布妥昔单抗、RT、PD-1单抗。

5. 放疗原则以及剂量推荐：

根据临床状况，可采用光子或质子治疗，化疗后采用受累部位或受累淋巴结照射，不做扩大野或大面积照射。建议使用调强放疗（IMRT）技术，为了减少心脏照射，可采用呼吸门控技术（DIBH）等放疗新技术。ISRT或受累淋巴结放疗（INRT）剂量如下：

（1）联合治疗：

①非肿块型病变（Ⅰ～Ⅱ期）：20～30 Gy（若采用ABVD方案），每次1.8～2.0 Gy；

②非肿块型病变（ⅠB～ⅡB 期）：30 Gy，每次1.8～2.0 Gy；

③肿块型病变部位（所有分期）：30～36 Gy，每次1.8～2.0 Gy；

④对化疗部分缓解的部位（Ⅰ～Ⅱ期）：30～36 Gy，每次1.8～2.0 Gy。

（2）单纯ISRT（不常用，可用于早期NLPHL）：

受累区：30～36 Gy（NLPHL 患者主要采用30 Gy），每次1.8～2.0 Gy；

非受累区：25～30 Gy，每次1.8～2.0 Gy；

ISRT 用于 NLPHL 时，临床靶区（CTV）比化疗后大，建议包括整个受累的淋巴结区域。

（3）姑息放疗：4～30 Gy。

HL 生存者的第二恶性肿瘤大多为实体瘤，其中乳腺癌、肺癌和胃肠道癌最常见。尽管总体上血液系统恶性肿瘤较少见，但相对危险度高于一般人群，相对风险：白血病：10～80倍；非霍奇金淋巴瘤（NHL）：3～35倍；实体瘤（肺癌、乳腺癌、骨癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌及黑色素瘤）：大于2倍。

心血管疾病是 HL 长期幸存者中最常见的非恶性肿瘤致死原因。HL治疗后可能出现冠状动脉疾病、瓣膜病变、心包疾病、心律失常、心肌病和外周动脉疾病。

生育力的影响：几乎所有男性患者在接受含烷化剂化疗方案治疗后都会发生无精子症，后期精子活力恢复的比例极低，而ABVD方案也可致男性患者短期无精子症发生。女性HL患者在接受烷化剂化疗后，可能出现卵巢功能减退，提早绝经及发生闭经的比例都显著升高。建议在拟行治疗前，进行生育咨询，行保留生育功能治疗方案，包括低温保存精液、体外受精（IVF）或低温保存卵巢组织或卵母细胞。

HL 的疗效评价主要参考 2014 年 Lugano 疗效评价标准，推荐应用PET/CT或全身增强CT扫描检查评估（表 5）。PET/CT 采用 Deauville 评分系统（表6）进行评估。肿瘤免疫治疗（尤其是免疫检查点抑制剂治疗）疗效评估标准推荐使用 LYRIC标准（表7）。

在治疗后的前5年内积极随访，以便发现复发及评估是否有迟发性反应，查体和血液学检查的频率推荐：第1～2年每3～6个月1次；第3～5年每6～12个月1次；之后每年1次。颈、胸、腹、骨盆CT频率：治疗结束后前2年不超过半年，之后根据情况。如果最近一次PET/CT提示评分为4～5分，则需进行 PET/CT 检查，以确认 CR。监测性 PET/CT检查可增加假阳性风险，因此不常规使用。

5 年后随访和监测主要关注远期不良反应，特别关注第二肿瘤（肺癌、乳腺癌、急性髓系白血病、NHL）的发生及脏器损伤，包括肺、心脏、甲状腺及生育能力。第二肿瘤多发于治疗结束10年后，因此建议定期进行乳腺检查。颈部放疗者定期检查甲状腺功能和颈动脉超声。

文稿来源：中华血液学杂志，2022年第43卷第9期：705-715。 中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中华医学会血液学分会中国霍奇金淋巴瘤工作组

通信作者：蔡清清，李建勇，邱录贵

DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.001

本文由医世象 木木整编

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