肝病与代谢病月报（2023年9月·第33期）—— 维生素E与脂肪肝

前言

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

2023年9月《肝病与代谢月报》聚焦「维生素E与脂肪肝」，为大家带来前沿文献速览，另分享一例肝肿大的病例讨论视频。

本期主编

施军平 

杭州师范大学附属医院常务副院长，杭州市转化医学研究所所长，杭州师范大学肝病与代谢病研究所所长，代谢性疾病管理中心主任，教授、主任医师、医学博士、博士生导师。

现任中华医学会肝脏病学分会脂肪肝与酒精肝学组顾问，中国医师协会肝病科普专业委员会副主任委员,杭州市成绩突出科技工作者。主要从事脂肪性肝病以及病毒性肝炎诊治的临床和基础研究。建立了国内第一个脂肪肝多学科联合门诊，在此基础上牵头制定《中国脂肪性肝病规范化诊疗专家建议》，牵头成立中国非酒精性脂肪性肝病临床研究协作组(CNAFLD CRN)并开展了中国大陆第一个基于肝组织评价的NASH多中心RCT临床研究。参与了国家药审中心《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则(试行)》的制定，是中国《非酒精性脂肪性肝病防治指南》主要执笔人。

主编致辞

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经成为我国慢性肝病最主要的病因，尽管目前我国的大部分NAFLD患者处于亚临床状态的单纯性脂肪肝(NAFL)，但非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和部分NAFL最终会进展为肝纤维化/肝硬化，甚至肝癌。遗憾的是至今还未有获批的NAFLD治疗药物，“老药新用”成为目前我国临床治疗NAFLD最可行的一个策略。

目前对于NAFLD的治疗还没有确切有效的方法, 由于氧化应激在NAFLD的发生和发展中起着核心的作用, 因此减少患者体内的氧应激水平不失为一种有效的策略。人体与动物研究均表明，维生素E(α-生育酚)作为自然界中最有效的抗氧化剂，维生素 E的缺乏可使机体内的抗脂质过氧化能力下降，与NASH发生与发展关系密切。临床研究维生素E可改善NAFLD(包括 NASH)患者的血清转氨酶和肝脏组织学参数，动物实验也表明维生素E可通过抑制脂质过氧化来逆转肝脂肪变性和损伤。     最新的研究显示：维生素E治疗NASH患者的应答效果与人体的遗传因素有关，主要是触珠蛋白(Haptoglobin，HP)的遗传变异与脂肪酸去饱和酶1/2(FADS1/FADS2)，非常幸运的大多数中国人都属于对维生素E应答敏感的基因型。为了优化临床结果，基于维生素E基础上的联合方案，包括与维生素C、羟基酪醇等其他药物的联合治疗并未体现出联合治疗的优势。 

维生素E在改善肝脏氧应激、脂质过氧化、糖脂代谢、铁代谢方面发挥重要作用，是目前生活方式改变失败后NAFLD的一线治疗方法。维生素E是一种脂溶性微量营养素，来源于蔬菜、坚果、油类和鱼类。新的基于维生素E基础上的联合方案仍需值得探索。

文献速览

01、高脂饮食诱导肝脏病变的能力与饮食中亚油酸和维生素E的水平有关  

摘要：

脂肪摄入增加，例如通过摄入高脂肪饮食(HFD)可导致脂肪肝和代谢综合征。目前还不清楚某些脂肪酸是否比其他脂肪酸对肝脏的致病性更强。亚油酸(LA)是西方饮食中最丰富的多不饱和脂肪酸，过量摄入会导致脂质过氧化反应增加。我们假设HFD中高水平的LA会促进肝脏脂肪变性和损伤的发生，而维生素E(VIT-E)可能通过抑制脂质过氧化来逆转LA所致的病变与损伤。

为了验证这一假设，我们给小鼠喂养20周以下几种饮食：标准低脂饮食(CHOW)、低LA水平的高脂饮食(LOW-LA，1%的能量来自LA)、高LA水平的高脂饮食(HI-LA，8%的能量来自LA)或补充VIT-E的HI-LA饮食(HI-LA + VIT-E)。 研究发现，相对于CHOW和LOW-LA饮食，HI-LA饮食组小鼠体重增加更明显，脂肪细胞面积更大，血清甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平更高。HI-LA饮食小鼠的肝脏脂肪变性更严重，肝脏TG和FFA水平也更高。HI-LA饮食增加了肝脏中与脂质代谢相关基因的表达水平，包括成纤维细胞生长因子21 (Fgf21)、分化簇36 (Cd36)、硬脂酰辅酶 A去饱和酶1 (Scd1)和酰基辅酶A氧化酶1 (Acox1)。与低LA饮食相比，高LA饮食喂养的小鼠肝脏损伤、炎症和纤维化程度更严重。值得注意的是，添加维生素E补充剂可以恢复适当的维生素E/PUFA比例，显著减少高水平LA的有害损伤。 综上所述，我们的研究结果表明，高水平的LA和低比例的VIT-E /PUFA可明显导致脂肪代谢异常和肝损伤。

【翻译：张慧琴 审核：刘静】

02、维生素E对非酒精性脂肪性肝病患者临床结局的影响：荟萃分析

摘要：

本研究目的是评估维生素E对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者临床结局的影响。本荟萃分析是按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明的指南计划、报告和实施的。两位作者系统地检索了PubMed、Cochrane Central Register和Embase从成立到2022年10月15日的所有文献。

本研究评估的结局包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）较基线的变化（IU/L）。其他结局包括BMI（kg/cm^2）的变化、总胆固醇水平较基线的变化（mg/L）和纤维化评分。本研究分析共纳入569名患者(维生素E组274名患者，安慰剂组295名患者)。 研究发现，与安慰剂组相比，维生素E组患者的ALT水平，AST水平和BMI的降低更明显。在纤维化评分和总胆固醇的变化方面没有显著性差异。

【翻译：刘春兰  审核：施军平】

03、羟基酪醇和维生素E联合治疗可改善NAFLD相关肝纤维化

摘要：

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关的肝纤维化导致受损的肝实质细胞被胶原组织包裹，主要归因于肝星状细胞的活化。目前仍缺乏针对NAFLD相关肝纤维化的药物治疗，羟基酪醇(HXT)和维生素E(VitE)等天然化合物是目前可及的最有前景的药物。在这项研究中，通过体外内实验探索HXT联合VitE(HXT+VitE)治疗的潜在抗纤维化作用。   研究采用TGF-β激活的LX-2细胞作为体外模型，四氯化碳加西方饮食诱导的小鼠模型。HXT+VitE对纤维化的影响也在肝活检证实为NAFLD的儿童中进行了研究。

研究结果表明，HXT+VitE处理还通过干扰 SMAD2/3转录因子的核转位/激活来拮抗TGF-β依赖性促氧化剂NOX2的上调。用HXT+VitE治疗可以改善NAFLD相关纤维化小鼠肝组织纤维化，下调肝纤维化相关基因表达。进一步研究发现HXT+VitE治疗可降低NAFLD患儿血液中PIIINP和NOX2水平，而且这种下降会随着时间的推移而持续。这些研究表明HXT + VitE可能改善NAFLD相关肝纤维化。  

【翻译：孔嘉宁 审核：施军平 】

04、维生素E和C联合治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效果：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

摘要：

目的：抗氧化治疗是生活方式改变失败后非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的一种有前途的治疗选择。本研究旨在探讨维生素E和C联合治疗NAFLD的效果。

方法：在Ovid Embase、Ovid Medline、PubMed、Cochrane Library、Scopus和Web of Science 数据库中检索了至2020年 4月28日的相关文献。对评估维生素 E 和 C 的随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析NAFLD 的联合治疗。证据质量采用建议分级、评估、开发和评价(GRADE)分级法。评估结果包括影像学结果、组织学特征和血清转氨酶的变化。进一步探讨了成人与儿童的亚组分析。

结果：四项研究（n=260）纳入分析研究。维生素联合治疗并未改善肝脏超声亮度、肝细胞损伤的组织学参数(脂肪变性、小叶炎症和气球样变)、纤维化分级(标准化平均差 [SMD ]：0. 02，95% CI：-0.40～0.45，I2=13%)、血清天冬氨酸转氨酶(平均差 [MD]：-0.05，95% CI：-2.59～2.50，I2=0%)和血清丙氨酸转氨酶(MD：2.82，95% CI：-2.11～7.76，I2=57%)。亚组分析显示了类似的结果。

结论：维生素联合治疗NAFLD的疗效可能有限。然而，由于存在偏差和其他主要限制因素，本研究结论有待于进一步推敲。

【翻译：张伟  审核：施军平 】

05、非酒精性脂肪性肝病治疗中与维生素E应答相关的遗传因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正成为全球最常见的肝病，临床证明维生素E可改善部分患者的组织学参数。在这篇综述中，作者们研究了遗传因素是否有助于解释为什么一些患者在大剂量α-生育酚(αT)治疗后表现出组织学改善，而另一些患者没有。总之，作者们确定了两个与治疗应答相关的遗传因素，包括触珠蛋白(Haptoglobin)的遗传变异与脂肪酸去饱和酶1/2(FADS1/FADS2)。其他遗传变异，如α-生育酚转移蛋白(αTTP)、生育酚相关蛋白(TAP)、跨膜蛋白6超家族成员2(TM6SF2)、分化簇36(CD36)以及参与脂蛋白代谢的蛋白也可能发挥作用，但尚未在临床中进行研究。 因此，建议在更大的人群中进一步验证这些关联，然后将它们用作临床工具，以确定从维生素E补充剂中获益最大的患者亚群。

【翻译：周润 审核：芈肖肖】

疑难肝病病例讨论、不容忽视的肝肿大    

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讲者：丽水市人民医院  倪霜玲

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