抗癌新方向，免疫检查点LILRB

继CTLA4、PD-1等免疫检查点被发现以来，越来越多的相关靶向药物被研制并应用于临床治疗，得到了显著的疗效。但研究也发现，在持续应用CTLA4或PD-1等靶向药时，会出现药效平台或耐药的情况。

此前，在“Mol Ther Oncolytics”上发表的一篇文章揭示，LILRB在许多癌症中显著失调，并与免疫抑制表型相关。临床上，LILRB1- LILRB4的高表达预示着AML的存活率低，因而LILRB可能成为治疗AML的潜在靶点。

LILRBs于1997年首次被发现，是一组I型跨膜糖蛋白，具有lg样胞外结构域和ITIM胞内结构域。

LILRBs家族包含LILRB1~LILRB5和一个亲缘接近的成员LAIR1。其中LILRB1- LILRB4也被命名为lg-like转录本（ILT2, ILT4, ILT5, ILT3）。

人LILRBs结构[1]

LILRBs和配体被认为是癌症的免疫检查点。在肿瘤细胞上受到HLA-G等配体的刺激时，LILRBs抑制免疫激活，从而间接促进肿瘤生长。

此外，LILRBs在各种造血和实体癌细胞上表达并具有促瘤功能，因此除了在间接支持肿瘤的免疫检查点中发挥作用外，LILRBs还能够直接维持肿瘤的发展。在所有LILRBs中，针对LILRB1和LILRB2的研究最为广泛。

LILRB1和LILRB2受体通过与人白细胞抗原-G（HLA-G）的相互作用抑制细胞毒性T细胞、NK细胞和B细胞，诱导T细胞无能，调节骨髓细胞，并促进Tregs细胞。

此外，HLA-G在抗原呈递细胞，如MDS或DC上表达，可促进T细胞低反应性并诱导Tregs分化，HLA-G/LILRB1相互作用可抑制肿瘤性B细胞增殖。

信号通路[3]

研究表明，LILRBs在某些癌细胞中被上调或特异性表达。例如，LILRB4在原发性人类急性髓系白血病（AML）细胞，特别是M5亚型AML细胞上高表达、在约50%的B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞中表达。此外，LILRBs在肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌细胞中也有特异性表达或上调。

由于LILRBs既是免疫检查点分子，又是肿瘤维持因子，且不影响造血和正常发育，因此被认为是肿瘤治疗的靶点之一。

目前步入临床的在研药物如下：

BND-22

BND-22是LILRB1单抗，为BIOND公司开发，2021年赛诺菲以11.25亿美元与其达成全球独家授权。

ES009

ES009是LILRB2单克隆抗

体，在临床前研究中，ES009表现出有效的配体阻断作用，将TAMs从M2重新转化为M1，促进炎性细胞因子从巨噬细胞中释放，并刺激T细胞增殖和激活。

MK-0482

MK-0482是LILRB4新型人源化IgG4单抗，2022年ASCO年会上，默沙东公布了MK-4830单药或联合pembrolizumab治疗晚期实体瘤的1期剂量递增结果。

75名患者入组（n=29，MK-0482单药治疗；n=46，MK-0482+pembro）。

MK-0482单药治疗未观察到确证应答，联合治疗患者ORR为15%（8例PR）。

最常见的TRAEs（占所有患者的≥10%）为：MK-0482单药治疗时出现热病（10%）；MK-0482+pembro治疗时出现疲劳（24%）和关节痛、腹泻、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退和瘙痒（各占11%）；交叉治疗患者出现关节痛（25%）、甲状腺机能亢进和甲状腺机能减退（各占13%）。2例接受MK-0482+pembro治疗的患者出现了剂量限制性毒性：1例5级肌炎（MK-0482 750mg；唯一导致死亡的TRAE）和1例2级肌炎（MK-0482 2250mg）。

根据全部数据，MK-0482 750mg+ pembro 被选为 RP2D。

IO-202

IO-202同为LILRB4抗体，治疗AML, CMML和实体瘤。临床前研究表明，IO-202通过激活T细胞杀伤将“别杀我”转变为“杀了我”信号，并通过抑制血液浸润将“别找我”信号转变为“找我”信号癌细胞。在实体瘤方面，2021 年美国癌症研究协会年会上公布的临床前数据表明，IO-202 可以在体外增强树突状细胞功能和 T 细胞活化，并在体内免疫活性模型中抑制肿瘤生长。

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