学术先声丨柳叶刀子刊！先声诊断免疫微环境平台助力转移性结直肠癌临床研究

根据《2020 年全球癌症统计》，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第二大癌症相关死亡原因。在中国，结直肠癌的死亡率在全部恶性肿瘤中位列第四，并且CRC的发病率和死亡率均呈现逐年增长的趋势。在所有CRC患者中，约有20%存在远处转移；而转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的5年生存率小于20%，亟需更有效的临床治疗方案。

近日，先声诊断NanoString免疫微环境平台助力浙江大学医学院附属第二医院开展的一项转移性结直肠癌临床试验研究成果发表。本研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为RAS突变型/MSS型（microsatellite stable，微卫星稳定）的mCRC 患者治疗选择方案的有效性与安全性，相关研究成果已发表于国际顶尖医学期刊Lancet子刊eClinicalMedicine（IF=15.1）[1]。先声诊断全力支持了本项研究中的标志物探索工作。    

研究背景

微卫星稳定型（MSS）和RAS突变型mCRC患者的特点是抑制性的肿瘤免疫微环境（TIME）和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗低应答率，而抗血管生成药物和化疗有改善免疫响应的潜力。因此，本研究设计了信迪利单抗联合贝伐单抗加卡培他滨、奥沙利铂（CapeOx）方案用于MSS/RAS突变型mCRC患者的一线治疗，并进行抗肿瘤疗效评估、安全性评价和标志物探索。

研究结果

在本研究25名入组患者中，2例（8%）完全缓解（CR），19例（76%）出现部分缓解，4例（16%）患者病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）达到84%（95%CI，63.9-95.5%），疾病控制率（DCR）100%（95%CI，86.3-100%），中位无进展生存期（mPFS）为18.2个月。 本临床试验最常见的3级或4级TRAE是中性粒细胞减少（3例，12%）和丙氨酸转氨酶升高（2例，8%），未发生5级不良事件。   基于先声诊断的NanoString平台解析患者基线TIME特征和干预前后的TIME变化，探索疗效标志物和治疗对TIME的改变。对基线组织的TIME转录分析结果显示非CR/PR患者CCR4、CD28、MLANA、PMS2和TNFSF13B表达显著更高，CR/PR患者的趋化因子、CTL水平和GEP评分显著较高，表明响应患者的TIME细胞浸润更好。  

图1. CR/PR（N=7）和非CR/PR患者（N=7）之间免疫相关基因表达和细胞类型评分的比较  

以PFS短（<12.5个月）和PFS长（>12.5个月）分组，进行TIME转录谱和GSEA富集分析，揭示PFS长患者组较PFS短患者的CD8+ T细胞耗竭评分显著更高。

图2. PFS短（＜12.5个月，N = 4）和PFS长（≥12.5个月）分组免疫相关基因表达和细胞类型评分比较    

通过对治疗前后组织TIME的比较分析，发现治疗后的样本GEP评分和T细胞评分显著升高，这两种评分的升高都被前人研究证实与ICI的更好响应相关，也表明了治疗带来的TIME改善。

图3. CR/PR患者治疗前和治疗后病灶之间的时间变化（N=3）

小结

本临床试验证实，MSS/RAS突变型mCRC患者一线接受信迪利单抗联合贝伐单抗加CapeOx方案治疗，具有较高的ORR、DCR和安全性。且经TIME评估分析，在筛选疗效标志物的同时，在一定程度上验证了患者治疗后转变为“免疫热”亚型，表明该方案是有潜力的联合治疗策略，且有望给更多患者带来精准治疗获益。

END 

参考文献： [1]  Fang X, Zhu N, Zhong C, et al. Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial[J]. EClinicalMedicine, 2023, 62. 

撰写丨动亦岿然

编辑、排版丨SX

打赏