大咖荟客室·研究者说 | 张磊教授：构建自主创新产业链，走中国特色血友病基因治疗发展之路

前言

基因治疗作为一种全新的治疗手段，为各类遗传性疾病、肿瘤及其他难治性疾病带来了传统治疗手段难以企及的长期性和治愈性疗效。在全球基因治疗临床研究的历史长河中，中国早在1991年便针对B型血友病开展了世界上第二个基因治疗临床试验，在随后的三十余年里，中国基因治疗临床试验治疗领域不断扩展，并在血友病等领域实现了重大突破。

本期“大咖荟客室”特邀中国血友病基因治疗领域主要研究者（PI）、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授，请他解读领域前沿，分享研究经验，把脉产业未来。

立足“中国特色”的国际化发展道路、中国血友病基因治疗三十余载终获突破

Q1、中国在基因治疗领域的基础和临床研究方面不断取得飞跃，是当前世界注册基因治疗临床试验的第三大国家。能否请您介绍下我国血友病基因治疗的发展历程？

张磊教授：得益于基因载体、基因编辑等基因工程技术的发展，基因治疗目前已成为临床治疗的重要手段，并表现出惊人的疗效。因此，世界上越来越多的国家加入到基因治疗的认知与探索热潮中，大量的临床试验得以开展，用于治疗遗传学疾病和其他难治性疾病。

在血友病领域，中国研究者起步较早，但受限于当时的技术条件，早期的探索未能获得成功。2011年，美国宾夕法尼亚大学的研究团队应用腺相关病毒（AAV）基因治疗B型血友病获得了成功，引起了领域内学者的广泛关注。经过不断摸索，我国于2018年成立了血液病基因治疗研究重点实验室，针对当前难治性遗传性血液病临床治疗的困境，开展了一系列基础和临床研究。

经过多年的努力，我国血友病基因治疗在2022年也获得了成功，研究成果在多个国际顶级学术期刊发表，引发了国际学者的关注与认可。目前我国的血友病基因治疗的步伐与欧美国家相比，仍滞后约10年左右，但是相信在我国科学家和医学家的共同努力下，中国的血友病基因治疗一定能够迎头赶上。

Q2、您带领的研究团队是中国血友病基因治疗领域的领军团队，能否请您简单谈一谈近年来血友病基因治疗的进展以及您和团队在该方面的重要成果？

张磊教授：B型血友病是凝血因子Ⅸ缺乏导致的严重出血性疾病，在传统的治疗理念下，患者需要终身接受凝血因子替代治疗，费用高昂。

2011年美国学者针对B型血友病的基因治疗获得成功，也启发了我们开展具有中国特色的血友病B基因治疗的探索。结合中国血友病B患者的特点，我们团队与华东理工大学肖啸教授团队开展合作，开发了一种经过工程化改造的肝脏亲和载体（AAV843），中国血友病患者中存在该载体天然中和抗体的比例相对较低，因此在临床应用中能够进一步提升基因治疗的疗效和安全性。

2019年11月，第1例患者的入组标志着亚洲首个以肝脏靶向AAV为载体的血友病B基因治疗研究的开启。目前已经有10例患者成功接受了治疗，凝血因子水平获得明显升高，同时不需要接受更多的替代治疗。这项研究在柳叶刀子刊发表之后，引发了国际同行的高度关注与认可。

同时，该研究中有1例患者接受基因治疗成功后，在没有凝血因子输注的情况下，实施了膝关节手术，这是世界上首例血友病患者成功接受基因治疗后在没有凝血因子保护的情况下进行手术，该病例也很快登上顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。由此可见，我国血友病基因治疗的质量与成果已能够比肩国际水准。

张磊教授接受大咖荟客室专访

Q3、与传统药物研发相比，基因治疗的临床探索是否有一些不同之处？您曾撰写综述指出，基因治疗的安全性和有效性评估以及监测方法对于试验的成功至关重要，这如何理解？对此，您和团队有哪些好的经验可以分享？

张磊教授：基因治疗的关键在于基因载体。如同一辆汽车可以承载不同的人，基因载体可以“承载”不同的基因，去治疗不同的疾病。因此，如何制造出一种既安全又高效的基因载体，是基因治疗探索中需要解决的关键问题。

我们在与肖啸教授团队的合作中，针对当前国际上广泛应用的AAV载体进行了优化，瞄准免疫原性较高、携带效率较低、传输效率较低等问题逐一攻破，开发了一款全面升级改造后更高效、更安全的基因载体，这也为研究的成功开展奠定了良好的基础。

同时，基因载体本质上是一种病毒，会在人体引起一系列免疫反应，甚至对脏器功能产生损害。因此，在临床试验的开展中，应全程监测疗效与安全性。经过动物实验的严密确证后的基因疗法，进入临床试验后，不仅应在患者输注时、输注后开展一系列的临床指标监测，还应开展长期监测，例如输注后3个月时，如果患者体内检测不到基因载体，就意味着体内不会再产生损伤。

事实上，我们在研究中的患者载体输注之前，已创新性地采用了预防性的糖皮质激素治疗。结果证实，这种手段有效降低了基因载体带来的免疫反应副作用，同时提升了基因治疗的效果。

瞄准核心技术“卡脖子”难题、打造血友病基因治疗产业链完整布局

Q4、随着多个基因治疗产品成功上市，基因治疗即将进入“产品时代”。在我国基因治疗真正应用于临床实践的探索之路上，您认为还有哪些亟待解决的问题？

张磊教授：目前在世界范围内，已有多款基因治疗的产品上市，覆盖血友病、脊髓性肌萎缩症 （SMA）、先天性黑蒙症2型（LCA2）等疾病领域。其中，去年美国刚刚上市的一款针对血友病B的基因治疗产品，售价高达350万美元，这意味着虽然基因治疗可能在未来会成为治疗这类疾病的主要趋势，但如此昂贵的价格，中国患者难以承受。

同时，基因治疗是生物医药产业的尖端产品，我们应当通过自主创新和研发，真正摆脱“卡脖子”的困扰。因此，我们团队的目标就是不断攻坚克难，制造出拥有自主知识产权的基因产品，并在中国和国际专利的保护下，将这些成果最终转化为产品。

展望未来，希望在多方助力下，科学界、医学界和企业界共同努力，打造好中国特色的基因治疗产品，让我们的患者能够负担得起。

Q5、接下来，血液病基因治疗研究重点实验室计划开展哪些研究工作？

张磊教授：血液病基因治疗研究重点实验室在基因治疗领域开展了全产业链的布局。

首先，在基础研究领域对国际前沿的基因载体技术、基因编辑技术进行重点攻关，通过基础研究改进基因治疗的载体，使其更安全、更有效，在体内能够实现更加长期的表达。

在此基础上，我们将对技术申请国内和国际专利保护，并在未来将技术转化为实实在在的基因治疗产品。

随后，我们还将开展血友病基因治疗临床试验，积累疗效与安全性数据，不断优化治疗策略，最终将基因治疗技术落地为获批上市的药品，为我国的患者带来更多治疗机会。同时，也希望我们基因治疗产品能够走出国门、进入国际市场，让世界的患者获益。

专家介绍

张磊

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)  副所院长

国家血液系统疾病临床研究中心 副主任

实验血液学国家重点实验室 副主任

中国医学科学院基因治疗重点实验室 主任

天津市血液病基因治疗重点实验室 主任

天津市血液与再生医学 理事长

Global Medical Genetics 主编、中华血液学杂志编委；

“协和学者”特聘教授、“津门医学英才”；

从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗；

承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项；

在NEJM, Lancet Haematology, Cell Stem Cell，Blood以及Leukemia等国内外知名专业期刊发表SCl论文。

编辑 | yueli

审核 | 张磊

排版 | Dorothy

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