【行研】展望ASO药物大时代

ASO（antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸，也简称AON）是一种单链寡核苷酸，通常包含15-25个核苷酸，通过碱基配对原则与靶RNA结合，达到调节靶RNA的功能的目的。ASO是小核酸药物领域发现最早、获批最多的药物类别，也是该领域研发的重要方向之一。

ASO的作用机制主要分为两大类：一类是基于RNase H1-介导的mRNA降解机制；另一大类是基于ASO结合带来的空间位阻，封闭mRNA关键区域，从而影响mRNA的成熟或者翻译为蛋白质。

图1.ASO的作用机制

图2.基于RNase H1的ASO作用机制

图3.基于空间位阻的ASO作用机制

来源：爱赛生物

由于ASO药物上市早，商业化发展较为成熟，2022年销售额约为28.21亿美元，在整体小核酸药物中的份额较高，占比近80%。其中Ionis的Nusinersen已成为重磅炸弹，自上市也来，销售额爆发式增长，2019年全球销售额高达20.97亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物，同时也让大家看到了ASO药物的市场潜力。2020年后涨势有所放缓，是因为市场竞品的出现，分别为：诺华的Zolgensma和罗氏的Evrysdi，但其仍然占据小核酸药物营收鳌头。Nusinersen于2019年在中国获批上市，是国内唯一获批的小核酸药物，并于2021年纳入国家医保目录。

图4. Nusinersen历年销售额

迄今，ASO药物是小核酸药物领域中上市数量最多的。全球共有10款获批，适应症多数集中在遗传病领域。由Ionis Pharmaceuticals和Novartis联合研发的Fomivirsen于1998年被FDA批准上市，是第一个上市的ASO药物，主要用于治疗艾滋病(AIDS)病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，但后来由于巨细胞病毒病例数量急剧下降，该药在欧洲及美国分别于2002年及2006年退市。直到2013年，治疗纯合子家族性高胆固醇血症的Mipomersen上市，ASO药物再次迎来生机。随后，Nusinersen作为ASO药物的明星产品于2016年被批准上市，是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物。2023年4月25日，FDA核准tofersen上市，用于治疗SOD1突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者。这是首款针对ALS的基因靶向疗法，通过鞘内注射给药，在第二期实验得到有效的结论。但由于孤儿药的因素，目前是有条件核准，完全批准将取决于目前正在进行的tofersen在症状前SOD1-ALS患者中的III期ATLAS研究。

国内企业在该领域布局较晚，尚未有产品上市。瑞博生物作为中国小核酸药物研发先驱，致力于自主知识产权的小核酸药物研发。其中靶向GCGR用于2型糖尿病的RBD4988进展最快，有望成为第一个靶向GCGR的ASO药物。除此之外，我国还有百奥迈科、中美瑞康、阿格纳生物等布局小核酸药物的企业，目前都处于比较前期的研发状态。

表1.全球ASO已上市药物

来源：易凯资本，凯莱英整理

然而，ASO药物研发之路也充满着重重挑战。因ASO的毒副作用和缺乏良好的递送策略，大部分在研ASO药物需要频繁给药而导致潜在风险-收益比或依从性-收益比，相较于siRNA来说略逊一筹而被放弃，涉及的靶点包括PCSK9、ANGPTL3等。

但ASO依旧有其独特的优势，作为ASO技术领域龙头企业的Ionis正在开展递送技术和修饰技术上的迭代，以实现药效的的提升和肝外靶向。目前，ASO在研药物适应症已经拓展到癌症、抗病毒疾病、代谢性疾病和心血管疾病等。2.5代化学修饰技术与2.0代药物相比，提高了10倍药效。递送技术上，Ionis的配体共轭反义（LICA，ligand conjugated antisense）技术平台，能够将更大剂量的ASO递送到人体的不同器官和组织中，并实现了ASO药物的多种给药途径。

此外，ASO药物作为小核酸药物领域重要组成部分，产业化也面临一系列挑战，例如：注册法规还不完善、原料药和制剂的生产工艺较为复杂、合成纯化和质控的高性价比设备的可及性低等，因此很多研发企业选择将产业化环节托付给CDMO企业。CDMO凭借丰富的开发经验、先进的生产设施、良好的质控体系，给小核酸药物行业的创新发展带来新的契机，加速药物开发上市进程。

参考文献：

1.https://mp.weixin.qq.com/s/WV6vQr6St6NU9_IKgt_Ziw

2.易凯资本，《2023 易凯资本中国健康产业白皮书》，2023.4