【神麻人智】瑞芬太尼和丙泊酚影响健康志愿者血流动力学基于药效学机制的相互作用模型

背景：丙泊酚和瑞芬太尼经常联合用于全身麻醉的诱导和维持。丙泊酚和瑞芬太尼都会引起血管舒张，并潜在降低动脉血压。我们的目的是创建一个模型去描述瑞芬太尼和丙泊酚之间的血液动力学相互作用。

方法：健康志愿者被分为单独使用瑞芬太尼、单独使用丙泊酚和联合用药组，并对各组两项临床试验数据进行分析。我们使用先前研制的基于机制的丙泊酚的血液动力学模型评估了瑞芬太尼对血液动力学的影响。使用一般药效学相互作用（GPDI）模型的原理探讨了丙泊酚和瑞芬太尼之间的相互作用。

结果：瑞芬太尼的剂量是3.0 ng/ml时可使总的外周阻力下降率增加50%。此外，瑞芬太尼浓度每增加1ng/ml，心率（HR）和每搏输出量消散率分别减弱4.8%和4.9%。单独使用丙泊酚最多可将总的外周阻力降至78%，与瑞芬太尼4 ng/ml合用时降至32%。瑞芬太尼对心率和每搏输出量的影响被丙泊酚减弱，最大降幅分别为11.9%和21.2%。拟合优度图和预测校正视觉预测检查图显示模型具有良好的预测性能。

结论：先前创建的基于机制的丙泊酚药效学模型能够描述单独使用瑞芬太尼对血流动力学变量的影响。 GPDI模型为描述瑞芬太尼和丙泊酚的血流动力学特性上的药效相互作用提供了一个良好的框架。

关键词：血流动力学；健康志愿者；基于机制的药效学建模；丙泊酚；瑞芬太尼

瑞芬太尼是一类u受体激动剂，具有短效镇痛作用的阿片类药物。丙泊酚是A型r-氨基丁酸受体的变构激动剂，是一种速效催眠药。这两种药物在临床实践中经常联合用于镇静和全身麻醉的诱导和维持。但是瑞芬太尼和丙泊酚都有剂量依赖性血流动力学副作用。全身麻醉诱发的低血压与术后发病率和死亡率增加有关。了解麻醉药物暴露与血流动力学变量之间的关系有助于预防临床中的血流动力学副作用，如低血压。

瑞芬太尼引起的血流动力学副作用是由于迷走神经亢进，导致平均动脉压（MAP）、心输出量和全身血管阻力降低。丙泊酚引起的副作用是由于交感神经张力降低，从而降低总外周阻力（TPR）和MAP。丙泊酚还通过降低左心室的前负荷来降低每搏输出量（SV）。

丙泊酚的血流动力学效应先前已在健康志愿者中用机制模型描述过。瑞芬太尼对MAP的血流动力学影响仅凭经验描述，没有考虑TPR、SV、HR和MAP之间的反馈机制。瑞芬太尼和丙泊酚的相互作用分别用响应面模型对MAP和HR进行了量化。然而，响应面模型具有局限性，因为它们通过使用相加性模型（如Loewe可加性或Bliss独立性）将基于单药效应的预测加性反应与观察到的反应进行比较，从而推断两种药物（下加法、加法或协同）在效应水平上的相互作用类型。虽然响应面模型对于鉴定药物相互作用很有用，但对于模拟不太有用，因为它们不能在参数级别量化相互作用。相比之下，使用一般药效学相互作用（GPDI）模型结合药物作用的基于机制的模型没有这些限制。因此，本研究的两个主要目的是（i）扩展丙泊酚的药效学模型，以描述单独使用瑞芬太尼对健康志愿者血流动力学变量的影响，以及（ii）使用GPDI模型定量描述瑞芬太尼和丙泊酚对血流动力学变量的相互作用。

方法

研究设计

本研究重新分析了两项临床试验的数据，这些试验是在没有手术刺激的健康志愿者中进行的。瑞芬太尼单独组的数据来自Weerink及其同事的试验，该试验由荷兰阿森生物医学研究伦理评估基金会批准（医学研究伦理委员会批准号NL61190.056.17）并在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03143972）。共有30名志愿者接受了瑞芬太尼的靶控输注（TCI），使用Eleveld药代动力学模型将效应室目标浓度递增地设定为1，2，3，5和7ng ml/L，并在随后30分钟内洗脱。每个靶控目标维持12分钟以达到平衡，并在平衡时间结束时采集血液样本。Kuizenga及其同事的试验已获得格罗宁根大学医学中心机构审查委员会的批准（NL43238.042.13）并在 ClinicalTrials.gov（NCT02043938）注册，其中包括按年龄和性别分层的健康志愿者。志愿者在两天内接受药物输液。在第一天，每位志愿者在递增和递减滴定方案中接受丙泊酚TCI，目标效应室浓度为0.5、1、1.5、2.5、3.5、4.5、6和7.5mg ml/L，然后使用Schnider药代动力学药效学模型（单独丙泊酚组）单次推注。第二天（第一个研究日后>1周），志愿者被随机分配到两个（2或4ng ml/L）瑞芬太尼组，并根据相同的丙泊酚升降方案再次给药。使用Minto药代动力学药效学模型（组合组）TCI使用瑞芬太尼。

血流动力学测量和数据处理

在 Weerink 及其同事的试验中，使用桡动脉导管测量收缩压、舒张压和平均动脉压。HR来自标准三导联心电图。使用 RugloopII 软件每15秒收集一次所有变量。在Kuizenga及其同事的试验中，心电图和无创血压测量是通过飞利浦IntelliVue MP50生命体征监测仪获得的。每分钟测量一次无创MAP、收缩压和舒张压。HR来自心电图并每秒记录一次。所有变量均使用RugloopII软件收集。在这两项研究中，脉压（PP）都是根据测量的收缩压和舒张压计算的。对于单独使用瑞芬太尼组，有创血流动力学测量受到血样采集的影响。为了解释这种影响，我们删除了血样采集前后2分钟的心率和血压测量值。我们应用中值滤波器来减少数据中的伪影或瑞芬太尼单药组和联合用药组的异常观察结果的影响。

群体药代动力学药效学建模

瑞芬太尼和丙泊酚的药代动力学

使用个体药代动力学参数方法表征瑞芬太尼和丙泊酚的药代动力学。瑞芬太尼和丙泊酚的个体药代动力学参数（CL、Q2、Q3、V1、V2 和 V3）来自瑞芬太尼和丙泊酚Eleveld药代动力学模型。

瑞芬太尼基于机制的药效学模型

来自瑞芬太尼单药组的数据被用来研制基于机制的瑞芬太尼药效学模型。该结构模型基于丙泊酚的药效学模型。在模型中，PP替代了SV（SV/ PP=1.5）。使用线性、对数线性、Emax和S 形Emax模型探讨瑞芬太尼药物对TPR、SV和HR周转方程的影响。瑞芬太尼药物效应是根据周转方程的零阶生产率常数 (kin) 或一阶耗散率常数 (kout) 来实现的。进一步探讨了时间依赖性效应，以描述瑞芬太尼输注开始前升高的 MAP、HR 和 PP。以图形方式探索了协变量和事后预测参数之间的相关性，其中包括受试者间变异性（BSV）。通过比较竞争模型之间目标函数值（OFV）的变化来正式评估协变量效应的潜在影响。纳入协变量的标准是 OFV 下降 >3.84 分。年龄、体重、身高、性别和体重指数被认为是潜在的协变量。

基于机制的瑞芬太尼和丙泊酚联合输注的血流动力学模型

除了对HR的时间依赖性影响之外，在基于机制的丙泊酚血液动力学模型的基础上，我们还探讨了时间依赖性对TPR和SV的影响。使用GPDI模型研究了瑞芬太尼和丙泊酚联合用药的基于机制的血液动力学模型（进一步称为相互作用模型）。同时拟合瑞芬太尼单药组、丙泊酚单药组和联合用药组的数据，以开发相互作用模型。

在GPDI模型中，瑞芬太尼（Emax或线性模型）对血流动力学的影响受丙泊酚浓度依赖性地改变，反之亦然。如框中所示，如果药物效应是由Emax模型实现的，瑞芬太尼和丙泊酚可以在Emax[方程（1）和（2]或EC50[方程（3）和（4）]上相互作用，或者在线性效应的斜率上相互作用[等式（5）]方框1

在这些方程式中，EPROP和EREMI分别代表丙泊酚和瑞芬太尼的效应；.Emax_PROP 和Emax_REMI 分别是丙泊酚和瑞芬太尼的最大效应；EC50PROP和EC50REMI分别代表产生50%最大药效的丙泊酚和瑞芬太尼浓度；CP_RPOP和CP_REMI分别代表丙泊酚和瑞芬太尼的血浆浓度；γ_PROP和γ_REMI分别代表丙泊酚和瑞芬太尼的希尔系数； SLREMI是瑞芬太尼线性效应的斜率；INT代表瑞芬太尼引起的丙泊酚 Emax最大变化幅度，对于INTRP反之亦然。

当为Emax实现交互作用项（方程1和2）时，INT参数的解释如下：INTPR=0 表示无相互作用;INTPR >0表示Emax增加，代表协同作用;INTPR <0 表示Emax降低，代表拮抗作用。当对EC50[方程（3）和（4）]实现交互作用项时，INT参数的解释如下：INTPR=0表示无相互作用;INTPR >0表示EC50增加，代表拮抗作用;-1<INTPR <0表示C50减少，代表协同作用。

作为开发交互作用模型的起点，我们考虑了一个没有交互作用的模型（组合-零交互作用模型，INT=0）。根据GPDI模型的结构，以顺序方法（即一次添加一个交互项）探索了对该模型的改进。模型中包含交互作用效应的标准是OFV降低>3.84分，预测校正视觉预测检查的改进以及标准拟合优度图。我们还在最终模型上应用了向后消除，如果在去除特定相互作用成分时OFV增加了<6.64点（相应x2分布的1%显著性水平临界分位数），则排除了行动间项。

参数估计和模型评估

数据使用一阶条件估计方法拟合，并使用NONMEM。在估计中应用了ADAN13和公差12子程序。BSV是用指数模型或加法模型来描述的。残差变异性使用加性或比例误差模型进行估计。通过绘制个体或总体预测与观测值以及条件加权残差与总体预设和时间，以图形方式评估拟合优度。使用NONMEM中的协方差步骤或抽样重要性重采样来估计模型的参数不确定性。使用预测校正的视觉谓词检查在内部评估模型。所有模型和模拟均使用PsN（版本5.2.6）和Pirana（版本3.0.0）作为NONMEM的后端和前端运行。在R（R静态计算基金会，奥地利维也纳）中对拟合优度和模拟进行了图形评估，并构建了预测校正的可视化预测检查。

交互模型的模拟

最终的交互模型用于模拟接受丙泊酚或丙泊酚和2或4ng/mL瑞芬太尼的35岁个体的MAP、HR和SV的浓度效应关系。对组合-无效相互作用模型进行了类似的模拟，以评估组合-无效相互作用模型 (INT=0) 和最终相互作用模型之间预测差异的临床相关性。

最后，根据美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物名单中推荐的丙泊酚和瑞芬太尼剂量，我们进行了1000次模拟去预测同时给药时的血流动力学变化。名单中推荐成人（<55 岁）应在60秒内给予丙泊酚诱导剂量1.5 mg/kg，随后维持剂量0.1 mg/kg•min，并持续输注瑞芬太尼 0.1 ug/kg•min。我们模拟了三个不同年龄（年龄分别为22岁、47岁和60岁）的血液动力学效应，这代表了汇总研究数据集中三个年龄组的中位年龄。这些典型个体被设定为体重70kg、身高 180cm的男性。

结果

健康志愿者患者特征汇总于补充表格2-1。综上所述，按年龄和性别分层的30例和36例个体分别纳入瑞芬太尼单用组和丙泊酚单用组。然后将丙泊酚组中的个体随机分成两个组合组（丙泊酚与雷米芬太尼2或4ng/ml联合）。单独使用瑞芬太尼组和联合组的瑞芬太尼和丙泊酚血浆浓度以及观察到的MAP、HR和PP在补充图2-1、2-2和2-3中。

在两种药物同时给药的药代动力学预测中，观察到 Eleveld 瑞芬太尼和 Eleveld 丙泊酚药代动力学模型（补充图1-1、1-2 和1-3）没有偏差。

对于单独使用瑞芬太尼组，MAP中位数从基线时的90 mm Hg[95%分位数:72-112 mm Hg]下降到目标浓度为2 ng/ml时的77 mm Hg[95%分位数:57-96 mm Hg]，然后在目标浓度为7 ng ml/l时上升到82 mm Hg[95%分位数:64-102 mm Hg]。同样，PP在2 ng/ml时从74 mm Hg[95%分位数:45-93 mm Hg]下降到61 mm Hg[95%分位数:36-78 mm Hg]，然后在目标浓度为7 ng/ml时上升到64 mm Hg[95%分位数:38-110 mm Hg]。目标浓度为2 ng/ ml时，心率从基线时的60次/ min[95%分位数:48-85次/ min]下降到57次/ min[95%分位数:46-75次/ min]，目标浓度为7 ng /ml时心率增加到66次/ min[95%分位数:44-100次/ min]

在联合用药组，将丙泊酚靶控浓度设为7.5mg/ml，分别与2和4ng/ml瑞芬太尼联合使用，MAPs的中位数分别为55 mm Hg[95%分位数:52-81 mm Hg]和51 mm Hg[95%分位数:43-59 mm Hg]。当与瑞芬太尼2 ng/ml联合使用时，中位心率略有变化(变化在59-67次/min)，当与瑞芬太尼4 ng/ml联合使用时，在低丙泊酚浓度下保持稳定(变化在62-69次/min)，丙泊酚目标浓度为7.5 mg/ml时增加(中位心率:84次/min[95%分位数:68-108次/min])。表1总结了在不同丙泊酚靶浓度下，单独使用丙泊酚和联合使用丙泊酚时MAP、HR和PP的变化。

相互作用模型的研制

基于机制的瑞芬太尼血流动力学模型的结构与丙泊酚模型相同。 瑞芬太尼效应在 TPR（S形 Emax 模型）、HR（线性模型）和 SV（线性模型）的kout上实现。阐明了其对HR和SV的时间依赖性影响。我们还在基于机制的丙泊酚血流动力学模型中探索了对SV额外时间依赖性影响，OFV 降低了—271.1。

为了开发相互作用模型，基于机制的模型被定义为组合-无效相互作用模型，并且与基于单一药物数据的基于机制的模型预测的偏差由 GPDI 模型来表征。与组合无效交互作用模型相比，包含交互作用项（丙泊酚影响瑞芬太尼）来表示瑞芬太尼对HR的影响，明显改善了模型拟合度 (△OFV=—224.5)。通过纳入药物对TPR影响的相互作用项（丙泊酚影响瑞芬太尼，△OFV=—297.7，瑞芬太尼影响丙泊酚，△OFV=—175.7），该模型进一步扩展。最后，包含了瑞芬太尼对SV影响的交互作用项（丙泊酚影响瑞芬太尼，△OFV=—1132.2）。在向后消除过程中，排除TPR的交互作用项（丙泊酚影响瑞芬太尼）时，OFV 下降了23.3个点，因此从模型中消除了该效应。尽管OFV增加了60.6个点，但由于参数估计不稳定，我们进一步修改了模型，将瑞芬太尼对 TPR 影响的希尔系数固定为1。修复这些模型参数后，预测校正的视觉预测检查和拟合优度图没有不同。

最终交互模型

最终交互模型如方程（6）-（17）（框2和3）所示，模型的结构如图1所示。交互作用模型的参数估计值和相关相对标准误差如表2所示。

变量kin_TPR、kin_SV和kin_HR表示零阶生产率常数，kout是TPR、SV和HR的一阶耗散率常数。HR*代表受MAP反馈影响的HR。RMAP是归一化为基线值的MAP。FB是MAP对TPR、SV和HR的负反馈的幂项，HR_SV是一个常数，表示HR对SV的直接反效应的大小。Emax_PROP_TPR、Emax_PROP_SV和Emax_REMI_TPR分别是丙泊酚对TPR、SV和瑞芬太尼对TPR的最大影响。EC50PROP_TPR，EC50PROP_SV和EC50REMI_TPR是丙泊酚对TPR、SV和瑞芬太尼对TPR的最大作用的50%的浓度。INTTPR是瑞芬太尼引起的丙泊酚Emax对TPR的最大幅度变化。SLREMI_SV和SLREMI_HR是瑞芬太尼对SV和HR的线性效应的斜率。INTSV和INTHR分别代表丙泊酚引起的瑞芬太尼斜率对SV和HR的最大幅度变化。EC50INT_HR是丙泊酚对瑞芬太尼对HR作用的相互作用效价。

瑞芬太尼和丙泊酚对TPR、HR和SV的影响以及瑞芬太尼和丙泊酚之间的相互作用如方程 (12)-(16)（框3）所示。与基于机制的丙泊酚血流动力学模型一致，年龄对丙泊酚 SV Emax 的影响在相互作用模型 (△OFV=—1737) 中得到证实，表明 Emax_PROP_SV 随着年龄的增加而增加[方程 (17)] 。方程式(17)中，Emax_PROP_SV(typ)为丙泊酚对SV最大作用的群体典型值：

基线MAP、HR和SV的最终估计值分别为75 mm Hg、56次/min和83 ml。表观MAP[考虑到等式（8）和（9）中描述的时间依赖性效应]为92mm Hg，这是由于给药前HR增加7次min1和SV折痕增加7.4 ml所致。相互作用模型的药物效应参数与单一模型（基于机制的瑞芬太尼和丙泊酚血流动力学模型）相当。例如，丙泊酚TPR降低的生产率的估计Emax（相互作用模型为77.8%，前泊酚模型为86.0%）在单个模型和相互作用模式中相似。

根据我们的最终模型，瑞芬太尼浓度每增加1 ng/ml（单独使用瑞芬太尼），HR 和 SV 较基线分别增加 3.3% 和 5.8%。瑞芬太尼对HR和SV的积极作用被丙泊酚减弱。（INTHR 和 INTSV 为负值。）这种负向交互作用也反映在图2和3中，瑞芬太尼和丙泊酚联合使用，HR增加的幅度下降（蓝线vs黑线）。对于 SV，当丙泊酚与瑞芬太尼联合使用时，增加的SV被逆转。对于TPR，丙泊酚与瑞芬太尼2或4 ng ml/l联合使用时，降低TPR生成率的最大效果为77.8%，丙泊酚对TPR的最大效果降低至47.5%和31.2%（分别根据Emax_PROP_TPR和 INTTPR计算得到）。

拟合优度图和预测校正视觉预测检查图表明该模型可以充分描述我们的数据，具有良好的预测性表现。

瑞芬太尼和丙泊酚联合使用对血流动力学的影响。

图2和图3显示了35岁个体单独使用丙泊酚的稳态血浆浓度-效应关系(与基线相比的变化)，MAP(左)，HR(中)和SV(右)，分别由丙泊酚(蓝色)、丙泊酚联合瑞芬太尼2或4 ng ml/l的基于机制的血流动力学模型预测，由联合无效相互作用模型预测(红色)和联合相互作用模型预测(黑色)。在低丙泊酚浓度下(<7.5 mg/ml)，丙泊酚联用瑞芬太尼2 ng/ml对MAP的影响大于单用丙泊酚。当与瑞芬太尼联用4 ng /ml时，在整个浓度范围内，丙泊酚联用瑞芬太尼对MAP的影响大于单独使用丙泊酚的影响。在丙泊酚浓度为1.1 mg/ml时，丙泊酚单用和丙泊酚联用瑞芬太尼对MAP的影响偏差最大，其中单用丙泊酚、丙泊酚联用瑞芬太尼2和4 ng/ml对MAP的影响分别降低5.7%、14.6%和21.5%。与基线相比，单独丙泊酚和丙泊酚联合瑞芬太尼2和4 ng /mlHR分别增加了52.3%、12.3%和1.9%。

瑞芬太尼和丙泊酚对HR存在拮抗相互作用，通过比较可以看出黑线（组合交互模型）和红线（组合-空交互模型）。例如，当丙泊酚与4 ng/ml瑞芬太尼组合时，相互作用模型和组合无效相互作用模型的HR预测变化分别为12.3%和24.3%。丙泊酚与4 ng/ml瑞芬太尼组合时，组合相互作用模型的SV 预测下降 (32.5%) 强于组合无效相互作用模型 (7.2%)，这表明存在协同相互作用。当丙泊酚与2ng/ml瑞芬太尼在低丙泊酚浓度下组合时，MAP组合相互作用模型模拟的效果大于组合-无效相互作用模型，而在高丙泊酚浓度下组合交互模型的效果低于组合-空交互模型。当丙泊酚与4ng/ml瑞芬太尼联合使用时，MAP会产生协同相互作用。

图4显示丙泊酚血浆浓度的变化；瑞芬太尼血浆浓度；根据 FDA药物标签，对三个不同年龄段，丙泊酚联合瑞芬太尼后，MAP、HR 和 SV 相对于基线的相对变化。对MAP和SV的最大影响随着年龄的增加而增加（中位MAP降低）32.2% [95%预测区间：25.5-37.2%]、36.1% [95% 预测区间：29.1-41.3%] 和39.6% [95% 预测区间：32.6-44.9%]）22、47和66岁个体的基线相比，中位SV下降至14.0% [95%预测区间：3.2e21.6%]、23.6% [95%预测区间：12.6-30.6%]，和 32.3% [95% 预测区间：22.2-38.7%]。在三个年龄组中，根据FDA药物标签剂量给药期间，中位HR略有变化（相对于基线的变化<10%）。

讨论

之前开发的丙泊酚药效学模型的结构模型也适用于量化瑞芬太尼。单独使用瑞芬太尼可通过以浓度依赖性方式改变这些血液动力学变量的耗散率来降低TPR并略微增加HR和PP。未观察到丙泊酚与瑞芬太尼之间的药代动力学相互作用;因此，药物相互作用的量化主要集中在血流动力学变量上。GPDI模型能够描述药物对单一药物的血流动力学变量的影响以及瑞芬太尼和丙泊酚之间的相互作用。使用GPDI模型确定了瑞芬太尼和丙泊酚之间的三种相互作用，而使用组合无效相互作用模型无法描述这些相互作用。丙泊酚降低了瑞芬太尼对HR 和SV的影响，相反，瑞芬太尼降低了丙泊酚对TPR的影响。该模型充分描述了受试者之间所有血液动力学变量的变异性。

我们模型的基本框架是基于Snelder及其同事提出的模型开发的。压力-反应循环理论已用于进一步更新原始模型，Snelder和同事将收缩力与心输出量结合起来，这为模型的应用提供了更机械的基础。我们无法使用这个更新的模型，因为很难测量收缩力。尽管如此，所开发的模型在模型拟合和血液动力学变量预测方面的性能是可以的。我们证实，丙泊酚血流动力学模型的结构模型也适合量化瑞芬太尼对血流动力学变量的药物作用。

已知瑞芬太尼可通过迷走心脏激活产生心血管抑制作用，这被认为源于外周血管舒张导致低血压。一些研究表明，瑞芬太尼可引起心动过缓，可能是由于术中抗伤害性更强而导致交感神经张力降低和迷走神经张力增加。瑞芬太尼和丙泊酚在受试者身上均有效，因此，尚不清楚观察到的心动过缓是归因于瑞芬太尼还是瑞芬太尼和丙泊酚的组合。一些研究报告单独使用瑞芬太尼后会出现心动过速，这与我们的研究结果一致，因为瑞芬太尼会增加HR。这可能归因于低血压引起的压力感受反射系统的负反馈。

Bouillon及其同事已经证明，丙泊酚和瑞芬太尼联合给药会减少瑞芬太尼的中心分布容积和清除率。我们的分析并未表明瑞芬太尼和丙泊酚之间存在类似的药代动力学相互作用。因此，我们预计瑞芬太尼和丙泊酚联合给药不会对单个药物的药代动力学产生影响。因此，瑞芬太尼和丙泊酚的共同给药不会影响基于机制的相互作用模型的模型性能。

Nieuwenhuijs等研究了瑞芬太尼和丙泊酚对血流动力学的药效学影响他们利用响应面模型分别建立了HR和MAP模型，并发现瑞芬太尼和丙泊酚之间存在相互作用。我们应用GPDI模型原理来描述瑞芬太尼和丙泊酚之间的药效学药物相互作用，这使我们能够在不改变单模型结构的情况下预测单药物效应和相互作用使用这种方法，可以量化丙泊酚和瑞芬太尼之间的非加性相互作用，这与Nieuwenhuijs和同事的模型不同，预测MAP将比基线下降10.6%(瑞芬太尼1 ng/ml和丙泊酚1 mg/ml)， HR将下降16.3%。我们的模型预测MAP也有类似的下降(11.7%)，但对HR的影响不那么明显(2.7%)。预测HR的差异可能部分归因于他们研究中的同质人群，其协变量范围有限(健康男性，年龄在19 - 25岁)，因此无法对协变量对血流动力学变量的影响进行可靠的评估。此外，与我们的研究相比，他们的研究中的剂量范围相对较低（丙泊酚0-2.6 mg /ml;瑞芬太尼0-2.0 ng/ml）。另一个原因可能是他们的研究中没有考虑到低血压导致心率增加的压力感受器反射重调定。因此，他们的研究在描述瑞芬太尼和丙泊酚对血流动力学的相互作用机制方面的临床应用可能受到限制。

我们根据Turgut及其同事使用的给药方案进行了模拟，以评估相互作用模型的潜在效用。在用丙泊酚和瑞芬太尼诱导和维持麻醉，在他们的研究中，平均MAP从95mm Hg下降到80mm Hg，这符合我们模型的预测，基线MAP的预测区间为95%，在维持麻醉期间的预测区间为44至84mm Hg。他们观察到的心率变化也在我们交互模型的95%预测区间内。我们的模拟也与Meijer及其同事的观察结果一致，他们发现43%的患者经历了MAP<60mm Hg，根据他们的给药方案，在我们的模拟中为52.5%。相似地，Lysakowski及其同事发现0-4mg/ml丙泊酚与6ng/ml瑞芬太尼联合使用时，HR没有明显变化，这与我们的模拟相当。因此，我们的模型可以潜在地用于临床实践，以预测丙泊酚、瑞芬太尼及其组合是如何影响血液动力学。

为了进一步支持基于机制的血液动力学模型的临床实用性，进行了模拟以了解在丙泊酚稳定的靶控浓度下滴定瑞芬太尼对血液动力学的影响。我们发现MAP随着瑞芬太尼浓度的变化而变化；然而，最明显的变化是由诱导引起的。

根据FDA药物标签剂量的模拟表明，相互作用模型能够预测血流动力学变量的中位数变化和个体之间的差异。MAP、HR和SV的BSV可以部分由年龄解释。在模拟中，丙泊酚诱导的SV下降在老年人中更大，这导致MAP更明显的下降(图4)。这种年龄效应与Südfeld及其同事的研究一致，他们表明全身麻醉期间发生低血压的风险随着年龄的增长而增加。因此，为了防止严重的血流动力学副作用，老年患者的全身麻醉剂量应降低，这符FDA丙泊酚药物标签的推荐剂量。手术前的基线测量可以潜在地用于增强模型的预测。

这项研究有一些局限性。首先，来自健康受试者的数据被用于开发瑞芬太尼的机械血液动力学模型和相互作用模型。因此，由于群体同质性，可靠地识别患者特异性协变量（伴随用药、合并症状态等）的能力受到限制。我们的模型没有使用全身麻醉诱导期间经常使用的血管活性药物。因此，该模型应仅限于没有血管活性药物的情况。其次，在瑞芬太尼单药组中测量有创血压，在丙泊酚组和联合用药组中测量无创血压。有证据表明，无创 MAP 与有创 MAP 非常一致。然而，对于危重患者，无创血压可能与有创动脉压测量不相关。但是根据我们的数据，我们无法检测到任何差异。第三，我们的目标是告知麻醉师预期的诱导后血流动力学变化，特别是诱导后低血压。我们的模型基于健康志愿者的数据，因此缺乏有关手术因素影响的信息。药物引起的血流动力学改变经常发生在麻醉诱导期间和通常不存在手术刺激的情况下。然而，模型中缺乏有关手术刺激影响的信息限制了模型在这些情况下的适用性。最后，典型的患者层面的混杂因素（抗高血压药物、血管活性药物、虚弱等）对模型预测的影响尚未得到评估。在模型临床使用之前，应前瞻性验证模型的预测性能和跨患者组的普遍性。

总之，建立了一种基于机制的血流动力学模型，该模型量化了丙泊酚、瑞芬太尼以及联合给药对健康志愿者的的单药效应。丙泊酚和瑞芬太尼的作用不能使用组合无效相互作用模型来描述，因为我们确定了对 HR 的拮抗相互作用、对SV的协同相互作用、以及对MAP 的混合协同拮抗相互作用取决于丙泊酚浓度。

编译：李芸

审校：王增涛

参考文献：

Su H, Koomen JV, Eleveld DJ, et al. Pharmacodynamic mechanism-based interaction model for the haemodynamic effects of remifentanil and propofol in healthy volunteers. Br J Anaesth. 2023 Aug;131(2):222-233.  

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