【麻海新知】脓毒性休克患者氢化可的松的使用时机与长期死亡率的关系

脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一种类型，其血流动力学不稳定会威胁终末器官功能，通常需要进行液体复苏、抗生素治疗和血管活性药物支持以治疗低血压。皮质类固醇作为脓毒性休克患者的辅助治疗已有40多年的历史，国际“拯救脓毒症运动（SSC）”指南目前建议，对需要使用血管收缩药物的成人脓毒性休克患者使用皮质类固醇。

2018 年，2 项大型随机安慰剂对照试验评估了小剂量氢化可的松在脓毒性休克患者中的作用。激活蛋白C和皮质类固醇治疗人类脓毒性休克（APROCCHSS）试验发现，接受氢化可的松加氟氢可的松治疗的患者 90 天死亡率低于安慰剂组。然而与之相反，脓毒性休克重症患者辅助皮质类固醇治疗（ADRENAL）试验发现，氢化可的松在90天结局方面并无效果。在 ADRENAL 试验中，患者从休克发生到随机化的时间为 20h，而在 APROCCHSS 试验中为 24h。尽管既往的研究表明，较早开始使用皮质类固醇可降低死亡率，但最近有关这一课题的研究结果并不一致。

针对上述问题，来自中国广州暨南大学第一附属医院重症医学科的尹海燕教授团队进行了一项回顾性队列研究，假定氢化可的松使用时间过晚与死亡风险增加有关，以评估氢化可的松使用时间与脓毒性休克患者短期和长期死亡率之间的关系。该研究结果发表于2023年5月的Anesth Analg杂志。

方法  

该研究为一项回顾性队列研究，报告符合《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）的规定。数据来源于重症医学信息市场-IV（MIMIC-IV）数据库2.0（发布于2022年6月12日），该数据库可公开获取，其中包含 2008 年至 2019 年期间贝斯以色列女执事医疗中心（马萨诸塞州波士顿市）ICU收治的超过 40 000 名患者的电子医疗记录。

该研究的研究对象包括接受静脉注射氢化可的松治疗的成人脓毒性休克患者。脓毒性休克的定义采用Sepsis-3。记录重复、在ICU停留时间小于 24 h或在使用血管加压药后超过 72h才接受氢化可的松治疗的患者被排除。根据暴露时间将研究队列分为两组：早期用药组（开始使用氢化可的松的时间≤12h）和晚期用药组（开始使用氢化可的松>12h）。主要结果为1年死亡率。次要结果包括 28天死亡率、90天死亡率、院内死亡率和住院时间。

排除了相关数据缺失>20%的患者。连续变量以平均值和标准偏差或中位数和四分位距（IQR）表示，视其是否符合正态分布而定，并通过Stendent t检验或Mann-Whitney U检验进行相应比较。分类变量以总数和百分比表示，两组间的差异通过χ2或Fisher精确检验进行比较。采用Cox比例危险模型估计暴露与死亡率之间的关系。采用竞争风险回归模型评估暴露与住院时间之间的关系。并根据以下基线特征进行了分组分析：年龄（≤65岁与>65岁）、性别（男性与女性）癌症（无与有）。并根据氢化可的松的起始使用时间（≤24h和>24h）进行了敏感性分析。

结果

共有 844 名患者被纳入，其中早期使用组553人，晚期使用组291人。在整个队列中，开始使用氢化可的松的中位时间为 7.0h[四分位距区间（IQR），2.0-19.0h]。队列中患者的中位年龄为 67.0 岁，男性患者占54.9%。

患者中 62.3% 为急诊入院，84.1% 来自内外科重症监护室。感染的主要来源是呼吸道（42.1%）。与晚期组患者相比，早期组患者的急性生理评分（APS）Ⅲ评分更高，接受有创机械通气（IMV）和持续肾脏替代治疗（CRRT）的几率更高，肝脏疾病的患病率也更高。晚期用药组 1 年、28 天、90 天和住院期间的死亡率均高于早期用药组（72.9% vs 60.2%，P <0.001；60.5% vs 44.5%，P <0.001；66.0% vs 51.7%，P <0.001；59.5% vs 41.2%，P <0.001）。

主要结果——1 年死亡率：在单变量分析中，使用血管收缩药物>12h后开始使用氢化可的松与1年死亡率增加有关[危险比（HR）1.43；95% CI，1.20-1.70；P<0.001]。经过多变量分析后，氢化可的松使用时间与1年死亡率之间任存在关联（调整后HR，1.39；95% CI，1.13-1.71；P =0.002）。

次要结果——短期死亡率和住院时间：表2显示了氢化可的松使用时间晚于12h与次要结果之间的关系。在单变量分析中，使用血管收缩药物后>12h开始使用氢化可的松与28 天死亡率（HR，1.52；95% CI，1.25-1.85；P <0.001）、90 天死亡率（HR，1.47；95% CI，1.22-1.76；P <0.001）和院内死亡率（HR，1.42；95% CI，1.16-1.73；P <0.001）相关。经校正后，多变量分析还显示，在使用血管收缩药物>12h后开始使用氢化可的松与28天死亡率相关（校正后HR 1.61；95% CI，1.28-2.03；P<0.001），90天死亡率（校正后HR 1.48；95% CI，1.19-1.84；P<0.001），院内死亡率（校正后HR为1.63；95% CI为1.29-2.06；P <0 .001）。单变量和多变量分析表明，在使用血管收缩药物>12h后开始使用氢化可的松也与住院时间延长有关（校正后HR，0.64；95% CI，0.51-0.79；P <0.001）。

亚组分析和敏感性分析：对于主要结果，亚组分析表明，仅在老年患者（年龄>65岁）（HR，1.55；95% CI，1.17-2.05；P =0.002）、男性（HR，1.61；95% CI，1.22-2.14；P < 0.001）和无癌症患者（HR，1.48；95% CI，1.18-1.87；P < 0.001）中存在相关性。敏感性分析表明，在单变量分析（HR，1.44；95% CI，1.18-1.77；P <0.001）和多变量分析（校正后HR，1.38；95% CI，1.09-1.76；P =0.008）中，使用血管收缩药物24h后开始使用氢化可的松与1年死亡率相关。 

结论‍‍

该回顾性队列研究中发现开始氢化可的松治疗的时机与脓毒性休克患者的短期和长期死亡率相关。在使用血管收缩药物超过12h后开始氢化可的松治疗与死亡率升高和住院时间延长相关。如果随机对照试验对此加以证实，这些数据表明应尽早开始使用皮质类固醇，特别是在使用血管收缩药物12h内。

麻海新知述评

脓毒症和脓毒性休克的诊断和治疗一直是医学界关注的热点，其原因一方面因为其发生率高，治疗困难，耗费大量医疗资源，另一方面则是因为迄今为止，仍有很多问题尚未得到解决。众所周知，脓毒症的定义已经经历了从1.0至3.0的更新，SSC运动也已经发起超过二十个年头，经过学界不断的努力，尤其是“集束化”治疗策略的提出，使脓毒症的整体病死率得到一定的改善，但脓毒性休克的死亡率并未得到良好控制。因此降低脓毒性休克患者的病死率仍是目前重症医学的难点与挑战。

尽管糖皮质激素用于治疗脓毒症由来已久，但其在脓毒性休克中的作用一直存在争议，目前的前瞻性随机试验似乎也并未给出一致的结果。在这项回顾性研究中，研究者发现较早给予糖皮质激素可降低短期死亡率，这与之前的一些研究结论是一致的。但此研究同时也观察到，氢化可的松的启动时间与长期（1 年）死亡率之间存在关联，脓毒性休克患者在使用血管收缩药物>12h后开始使用氢化可的松与短期和长期死亡率增加相关。

这似乎提出了一种思路，即“要么早用，要么不用”。这和许多临床医生的经验不谋而合。既往有研究发现，尽早使用糖皮质激素与脓毒性休克患者短期死亡率的降低相关。但其背后的机制尚不清楚，根据生理学和糖皮质激素的药理学作用分析，可能的机制包括糖皮质激素可减轻机体炎症反应，从而降低其有害影响。如，脓毒性休克患者体内的细胞因子水平升高，而糖皮质激素可降低促炎细胞因子的产生从而发挥抗炎作用。此外，糖皮质激素可恢复血管对缩血管药物的反应性，减轻脓毒症导致的代谢功能紊乱，调节机体免疫反应，这些均可能改善脓毒性休克患者的病情和生存率。然而，随着脓毒性休克病程进展，糖皮质激素受体α表达下调，以及同时可能存在的皮质醇转运异常、局部浓度调节障碍以及糖皮质激素受体亲和力的下降都可能影响糖皮质激素发挥有益的抗炎作用。这可能解释了为何只有在脓毒症早期启动糖皮质激素治疗才有益。

关于皮质类固醇的使用时机，SSC指南至今尚未给出建议。为更好地阐明糖皮质激素在脓毒性休克治疗中的作用，仍需进一步的研究和更有力的证据。

编译、述评：孟岩

原始文献：

Zhang L, Gu WJ, Huang T, Lyu J, Yin H. The Timing of Initiating Hydrocortisone and Long-term Mortality in Septic Shock. Anesth Analg. 2023 May 12.  

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