姚尚龙教授研究团队近期在Biomedicine&Pharmacotherapy杂志上发表研究

姚尚龙教授研究团队近期在Biomedicine &Pharmacotherapy杂志上（IF: 7.4/JCR Q1）发表了题为“Toll-like receptor 4: A potential therapeutic target for multiple human diseases”，旨在提出一个能治疗多种人类疾病的治疗靶点。

论文摘要

01 背景

免疫反应在疾病的发展过程中起着重要的作用。TLR4作为一种先天免疫受体在体内广泛表达，TLR4的失调导致了多种疾病的发生，如心血管系统、肿瘤和炎症相关疾病。本文综述了TLR4的结构和分布、经典途径及其在各种疾病中的作用机制，为其临床治疗提供了新的方向和靶点。

toll样受体（TLRs）属于先天免疫受体家族，参与先天免疫的激活和细胞因子的表达。TLRs是表达在细胞表面的模式识别受体，通过识别各种被称为病原体相关分子模式（PAMPs）的微生物结构成分，并促进促炎介质的产生，参与多种疾病的发展。在哺乳动物中已经发现了13个TLR受体，其中10个在人类中表达。TLR家族成员均为I类跨膜蛋白，主要由富含亮氨酸的重复序列、单个跨膜片段和细胞质Toll/白细胞介素-1（IL-1）受体（TIR）结构域组成。toll样受体4（TLR4）已被发现主要表达于免疫细胞的细胞膜上，如巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞，并参与体内先天免疫应答。TLR4受体在识别和结合PAMP时被激活，如脂多糖（LPS），形成TLR4/MD2/LPS复合物。随后，两个TLR4/MD2/LPS复合物的同源二聚化触发了两条信号通路，即myd88依赖的和非myd88依赖的信号通路。 

02 两大信号通路

myd88依赖的信号通路：在正常生理条件下，IκB可抑制NF-κB的作用。TLR4通过与桥接蛋白TIRAP结合，招募MyD88，诱导信号级联反应，促进IκB的磷酸化，从而促进蛋白酶的泛素化和降解，缓解对NF-κB 的抑制作用。NF-κB进入细胞核，促进促炎介质的释放，如IL-1β、IL-6 、TNF-α、一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2），进一步刺激炎症反应。

非myd88依赖的信号通路（TRIF依赖的信号通路）：TLR4通过内吞作用进入细胞，并与核内体中的桥接蛋白TRAM和TRIF结合，形成TRIF-TLR4复合物。TRIF的高表达激活干扰素调节因子-3（IRF-3）和两种非典型IKK激酶，tank结合激酶-1（TBK1）和IKKe的激活，从而诱导I型干扰素的表达并导致炎症反应。此外，TRIF依赖的途径诱导NF-κB的晚期激活，从而产生一系列促炎因子。

图：由TLR4/MD2/LPS复合物同源二聚化触发的两条信号通路，即myd88依赖的和非myd88依赖的信号通路

03 未来与展望

TLR4在多种人类疾病发展中都有一定作用，如促炎、促伤害性和抗肿瘤。目前，TLR4的研究主要集中在动物模型中，目前还缺乏临床前试验来验证它。TLR4抑制剂的出现是一种新的治疗策略，但它们的安全性、科学有效性和临床可用性仍然是主要问题。全面了解TLR4在不同疾病中的作用机制是靶向治疗的关键。这将有助于设计治疗这些疾病的新的治疗策略。因此，进一步的实验探索是很重要的。

原始文献：

Wei J, Zhang Y, Li H, Wang F, Yao S. Toll-like receptor 4: A potential therapeutic target for multiple human diseases. Biomed Pharmacother. 2023 Aug 16;166:115338. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115338. Epub ahead of print. PMID: 37595428.   (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223011290?via%3Dihub)   

通讯作者    

姚尚龙教授

第一作者    

韦金锐

张艳

免责声明：

本公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

END

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱