2023 WCLC | 肺癌药物治疗的下一个浪潮——抗体偶联

摘要

一年一度的肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日召开。会议由国际肺癌研究协会(ASLC)主办，是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，来自全球多个国家的专业人士将共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展。日前，除Plenary Session之外的摘要已公布，CCMTV带您一文速览抗体偶联（ADC）药物在肺癌治疗中的研究进展。

1.HER3-DXd用于经EGFR TKI和铂类化疗治疗的EGFR突变NSCLC患者：HERTHENA-Lung01研究（OA05.03）

2. Sacituzumab Govitecan +帕博利珠单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌的EVOKE-02研究的初步结果（OA05.04）

3. Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）治疗复发性SCLC：一项1/2期研究亚组分析（OA05.05）

4. 1b期TROPION-Lung04研究初步结果：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC（OA05.06）

1. HER3-DXd用于经EGFR TKI和铂类化疗治疗的EGFR突变NSCLC患者：HERTHENA-Lung01研究（OA05.03）

本研究旨在评估EGFR突变NSCLC患者在接受EGFR-TKI和铂类为基础化疗疾病出现进展后，使用HER3-DXd治疗方案的有效性和安全性。HER3-DXd（patritumab deruxtecan，U3-1402）是一种抗体偶联药物，由一个全人源HER3单克隆抗体通过一个稳定的四肽基可裂解连接体连接到拓扑异构酶I抑制剂有效载荷上。在既往的一项I期研究（NCT03260491）中，HER3-DXd 对接受EGFR-TKI和铂类为基础化疗后的晚期EGFR突变NSCLC 患者显示出良好的疗效和可控的安全性。

Individual patient changes in the percentage of (A) tumor diameter by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) or (B) fluorodeoxyglucose positron emission tomography maximum standardized uptake value 3 weeks after reintroduction of erlotinib or gefitinib in patients with previous response to gefitinib or erlotinib who had previously discontinued erlotinib or gefitinib本研究随机纳入了曾接受过EGFR-TKI和铂类为基础化疗治疗的晚期EGFR突变的NSCLC患者，并符合以下条件：

①年龄≥18岁的男性或女性；

②组织学或细胞学记录的局部晚期或转移性NSCLC不适合根治性手术或放疗；

③在接受局部晚期或转移性疾病的最新治疗方案期间/之后的放射疾病进展。

对受试者给予HER3-DXd两种剂量方案中的一种：

①5.6 mg/kg，静脉注射，Q3W；

②剂量递增方案（3.2-4.8-6.4 mg/kg）。

详见下图。

主要研究终点是根据 RECIST 1.1 版通过盲法独立中央审查 (BICR) 确认的客观缓解率（ORR）。

在此，本文将报告HERTHENA-Lung01这项II期试验（NCT04619004）的数据。在 5.6 mg/kg 治疗组中，225例患者接受了 HER3 DXd 治疗。截至2022年11月21日，中位研究持续时间为13.1 个月（9.0~21.6个月），中位治疗持续时间为5.5个月（0.7~18.2 个月）。

BICR确认的ORR为28.4%；中位疾病控制时间（DOR）为 6.0 个月；中位无进展生存（PFS）期为5.5个月；初步中位总生存（OS）期为11.9个月。既往接受过奥希替尼治疗的患者的疗效相似（见下表）。

在广泛的预处理膜HER3表达和多种EGFR-TKI耐药机制中均观察到了临床活性。在基线时未接受放射治疗的脑转移患者（n=30）中，根据中枢神经系统（CNS）RECIST的BICR所确认的CNS ORR为36.7%（95% CI为19.9%~56.1%；10/30完全缓解，1/30部分缓解）。不良事件（AEs）在可控范围内，且患者可耐受，与之前的观察结果一致：10例患者（4.4%）因药物相关AEs而停药，4例患者（1.8%）因药物相关AEs而死亡；45.3%的患者出现≥3 级药物相关AEs；12 例患者（5.3%）出现独立判定的药物相关间质性肺病（1/2级，n=9；3 级，n=2；5 级，n=1）。

结论

研究提示，在既往接受过EGFR-TKI和铂类为基础化疗后出现进展的、治疗需求未得到满足且方案有限的EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd显示出具有临床意义的疗效；此外，本研究中还首次报道了HER3-DXd在中枢神经系统中的疗效。综上所述，HER3-DXd对于既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者来说是一种很有前景的治疗方法。一项HER3-DXd用于EGFR-TKI治疗进展后的EGFR突变NSCLC患者的III期试验正在进行中（HERTHENA-Lung02；NCT05338970）。

2. Sacituzumab Govitecan +帕博利珠单抗一线治疗转移性非小细胞肺癌的EVOKE-02研究的初步结果（OA05.04）

虽然以PD-L1抑制剂为基础的治疗方案是转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的一线标准治疗方案，但仍需要新的治疗组合来进一步改善疗效。戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC），在既往接受过治疗的mNSCLC患者中显示出了临床活性和可控的安全性。正在进行的全球开放标签、多队列、II期 EVOKE-02 研究（NCT05186974），评估了 SG+帕博利珠单抗±铂类药物作为mNSCLC一线治疗的效果。本文报告了肺癌患者接受SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果。既往没有接受过治疗的mNSCLC、无可操作性基因突变、ECOG评分为0或1的患者，可纳入研究队列A[PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%]或队列B（TPS＜50%），两组患者均接受SG（10 mg/kg，d1、d8）+帕博利珠单抗（200 mg，d1），21天1周期的方案治疗。

研究终点包括客观缓解率（ORR；根据 RECIST v1.1）、无进展生存（PFS）期、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）期和安全性。截至2023年1月13日，44例患者（队列A为16例、队列B为28例）接受了SG+帕博利珠单抗治疗。在疗效可评估的患者中（队列A为8例、队列B为18例），队列A患者的ORR为75%[5例证实部分缓解（PR）和1例PR（待证实）]，队列B患者的ORR为44%[7例证实PR和1例PR（待证实)]，见下表。

在安全性可评估的患者中（44例），任何级别的治疗突发不良事件（TEAEs）的发生率为 96%（3/4 级，52%）。最常见的任何等级TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、虚弱（36%）和中性粒细胞减少（32%）。导致停用SG的TEAE发生率为7%。有3例（7%）患者因TEAE导致死亡，但仅1例（2%）被认为与研究治疗有关。

结论

SG+帕博利珠单抗在既往未接受过治疗的mNSCLC患者中，显示出令人鼓舞的早期疗效，且安全性与每种药物的已知安全性一致。更多患者和更长时间的随访结果将陆续公布。

3.  Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）治疗复发性SCLC：一项1/2期研究亚组分析（OA05.05）

B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括SCLC在内的几种肿瘤中过度表达。在SCLC患者中，65%的患者有中度到高度的B7-H3表达。I-DXd是一种新型靶向B7-H3的抗体偶联药物（ADC），该药物利用经临床验证的deruxtecan (DXd) 技术，采用血浆稳定的连接体和强效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，可增强肿瘤细胞的选择性死亡，减少有效载荷的全身暴露。本文开展了I-DXd用于既往接受过多重治疗的晚期实体瘤患者的一项I/II期试验评估（Doi等，ESMO 2022）。本研究对接受 I-DXd 治疗的 SCLC 患者进行了中位 11.7 个月的随访分析，包括缓解率、无进展生存期(PFS)期和总生存(OS)期以及疗效与B7-H3表达相关性的分析。 截至2023年1月31日数据截止日，21例SCLC患者的安全性、疗效、PFS期和OS期均可接受评估，2例患者仍在进行治疗当中。患者既往接受治疗线数的中位数为2线（范围为1-9线）；大多数患者接受了铂类为基础化疗和免疫疗法。安全性与之前的报告一致。11例患者获得了确认的客观缓解（52%；1例完全缓解和10例部分缓解），中位缓解持续时间为5.9个月（95% CI为2.8~7.5个月）。中位PFS期为5.8个月（95% CI为3.9~8.1个月），中位OS期为9.9个月（5.8个月~NR）。对16例患者可进行B7-H3分析评估（数据截止到2022年6月30日）。在所有可评估的患者中，B7-H3的表达水平为中度至高度。最佳总体缓解或肿瘤缩小情况与B7-H3阳性或强度之间未观察到关联趋势，但这些结果需要更大的样本量来证实。B7-H3表达与疗效的相关性分析最新结果将在大会上公布。

结论

I-DXd在既往多重治疗的SCLC患者亚组中表现出了强大而持久的疗效。同时，它的耐受性良好，毒性反应在可控范围内。针对二线或三线广泛期SCLC患者的II期研究（NCT05280470）目前正在进行中。

4. 1b期TROPION-Lung04研究初步结果：Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC（OA05.06）

免疫检查点抑制剂（ICIs）提高了晚期/转移性NSCLC患者的生存率，然而患者预后仍需优化。Dato-DXd（靶向TROP2类ADC）作为单药治疗（TROPION-PanTumor01；NCT03401385）和与抗PD-1±铂类化疗联合治疗（TROPION-Lung02；NCT04526691）都显示出了令人鼓舞的早期疗效和安全性。TROPION-Lung04（NCT04612751）是一项针对晚期/转移性NSCLC的Ib期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，旨在评估Dato-DXd与免疫治疗和化疗联用在治疗NSCLC中的优效性和安全性。本次中期分析报告了队列1~4的首批数据。

由于队列1患者（n=5）第一部分完成后未出现剂量限制性毒性（DLT），因此对队列2患者（n=3）第一部分开始进行评估。由于队列2没有出现DLT，因此跳过队列3，开始对队列4患者（n=6）第一部分进行评估。队列4中有两例患者报告了 DLT（3级发热性中性粒细胞减少症；3级斑丘疹和口腔炎，导致第2周期治疗延迟2周以上）。随后在队列2和队列4中扩大了剂量，但未再观察到DLT。在队列2/4中，分别有31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%的患者肿瘤细胞的PD-L1表达量＜1%、1%-49%和≥50%。

结论

Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC患者治疗中，显示出可控的安全性和具有临床意义的抗肿瘤活性。

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