2023 WCLC 口头摘要火速来袭 |晚期肺癌4大靶点新进

万众期待的2023 WCLC摘要终于在8月16日晚上10点多在WCLC官网正式公布，CCMTV小编现整理汇报口头报告摘要中关于晚期NSCLC四个靶点（EGFR、ALK、ROS1以及MET）靶向治疗的7项研究数据，其中原研新药阿美替尼、伏美替尼、伊鲁阿克 和赛沃替尼数据不容小觑，值得围观。

EGFR

01、首次报道三代EGFR-TKI联合安罗替尼一线治疗EGFR突变伴脑转移的NSCLC患者

阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变伴脑转移患者的有效性及安全性：单臂II期研究（OA03.03）

汇报人：L.k. chen（中国）

30%-50%的NSCLC发生脑转移，EGFR阳性患者发生脑转移的风险更高。脑转移患者的疗效和预后不良。因此，此类患者的一线治疗仍然是临床挑战。三代EGFR-TKI被证明具有更好的颅内疗效。此外，EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗可以进一步提高疗效，如研究JO25567和NEJ026所报道的结果。

本次WCLC首次报道的三代EGFR-TKI联合安罗替尼治疗脑转移NSCLC的前瞻性II期临床研究。

该研究共纳入40例初治EGFR阳性NSCLC脑转移患者，其中39例患者可进行疗效评估。所有的患者均接受阿美替尼联合安罗替尼一线治疗。主要终点是iPFS，次要终点包括iORR、iDCR、PFS、OS和生活质量（QoL）。

结果显示：中位随访时间为8.3个月，iORR和iDCR分别为74.4% (29/39; 95%CI: 57.9-87.0)和100% (39/39; 95%CI: 91.0-100)，中位PFS尚未达到。颅内病变的肿瘤缓解深度（DepOR）为42.86%。

其中，多发性脑转移患者的iORR为77.4% (24/31; 95%CI: 58.90-90.41)，寡转移患者的iORR为62.5% (5/8; 95%CI: 24.5-91.5) 。

根据基因类型将总患者分为两个亚组，19del组iORR为88.9% (16/18; 95%CI: 65.3-98.6) ，21L858R组为 61.9% (13/21; 95CI: 38.4-81.9) 。

此外，27例患者还做了NGS测序，在共突变组（TP53，EGFR扩增，MET扩增，PIK3CA，CCND1扩增等）中，iORR为74.1%（20/27;95%CI：53.7-88.9）。对于TP53共突变，iORR为77.8%（14/18;95CI：52.4-93.6）。

结论：阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变伴脑转移患者初见疗效。初始亚组结果可能显示阿美替尼联合安罗替尼在多发性颅内转移或EGFR 19Del阳性患者中具有更高的活性。尽管有共突变，脑转移的NSCLC患者仍然可以从阿美替尼联合安罗替尼治疗中受益。但是，它仍然需要进一步验证。

02、伏美替尼治疗EGFR 20ins疗效客观、安全可控、III期临床试验已在路上

伏美替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC的1b期研究（OA03.04）

汇报人：韩宝惠（中国）

约9%的EGFR突变的NSCLC患者中伴有EGFR 20外显子插入突变(EGFR 20 ins突变)，伏美替尼是一种口服、脑穿透性高、EGFR TKI，对包括非小细胞肺癌EGFR 20ins以及其他非经典EGFR 突变具有广泛的活性和选择性。本次WCLC继续公布伏美替尼治疗EGFR 20ins突变NSCLC的Ib期临床研究的新数据。

FAVOUR研究是一项Ib期临床试验，共纳入79例EGFR 20ins患者，分为3个队列，其中队列1为入组未经治疗的患者，给予伏美替尼 240mg qd治疗，队列2和3入组经治患者，分别给予伏美替尼240mg qd和160mg qd治疗。主要终点是由独立放射学委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

结果显示：

对列1、队列2、队列3的ORR中为69.0%、50.0%、40.9%

对列1、队列2、队列3的疾病控制率 DCR分别为 96.6、95.5%、90.9%

对列1、队列2、队列3的中位无进展生存期 （PFS）分别为 10.7、7.0 和 5.8 个月。

在具有近环和远环EGFR外显子20ins突变的患者中观察到抗肿瘤反应。已经观察到中枢神经系统（CNS）的抗肿瘤活性。

伏美替尼耐受性良好，在对列1、队列2、队列3因治疗紧急不良事件（TEAE）而停止治疗分别有0%、4.2%和4.0%的患者。伏美替尼的安全性与EGFR-TKI等级一致，最常见的不良事件包括皮疹、皮肤干燥、指甲疾病、腹泻、口腔炎和肝酶升高。

结论：伏美替尼治疗EGFR 20ins突变的NSCLC患者疗效可观、安全性可控。基于这些结果，一项针对EGFR外显子20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC一线患者的全球注册III期研究已经启动（FURVENT/FURMO-004）。

ALK

01、伊鲁阿克 vs 克唑替尼 头对头比较，疗效显著，一线ALK+适应症指日可待

伊鲁阿克 vs 克唑替尼一线治疗晚期ALK融合阳性的NSCLC患者（OA03.05 ）

汇报人：石远凯（中国）

伊鲁阿克（WX-0593）是一款新型的ALK/ROS1抑制剂，已于近期在中国获批用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。

本次WCLC大会上公布的这项3期研究（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心研究，旨在头对头比较伊鲁阿克和克唑替尼一线治疗局部晚期或转移性ALK+ NSCLC的疗效，本次报告预先计划的中期分析的结果。

该研究共纳入292例IIIB/IV 期 NSCLCde ALK融合阳性的患者，按照1：1比例随机分为伊鲁阿克（n=143)和克唑替尼组（n=149) ，中位随访23.98 个月。

结果显示：IRC的中位PFS伊鲁阿克组为27.70个月，克唑替尼组为14.62个月（HR，0.344 ，p<0.0001），其他疗效结果见下表。

伊鲁阿克组的3/4级不良事件（AE）发生率，伊鲁阿克组为58.7%，克唑替尼组为55.0%。伊鲁阿克最常见的3/4级AE是高血压。

结论：与克唑替尼相比，伊鲁阿克显示出显著改善的PFS，以及更高的ORR和iORR。今年4月份，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌III期研究已完成中期分析，并递交一线适应症申请，期待后续早日获批一线适应症。

ROS1

01、首次公布1/2期汇总人群瑞普替尼新数据

关键性1/2期TRIDENT-1研究更新：Repotrectinib治疗ROS1融合阳性NSCLC（OA03.06）

汇报人：Byoung Chul Cho（韩国）

瑞普替尼（repotrectinib）是新一代ROS1/TRK TKI，根据TRIDENT-1研究的结果，美国FDA受理了瑞普替尼的新药上市申请并授予其优先审评资格，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。处方药用户付费方案（PDUFA）目标行动日期为2023年11月27日。

ROS1阳性非小细胞肺癌患者根据治疗史被分为4个队列:队列1：未用TKI，队列2：用过1种TKI但未用过化疗的，队列3：用过1种TKI和1种铂类为基础的化疗的,以及队列4：用过2种TKI但未用过化疗的。Repotrectinib推荐II期剂量为前14天160mg每日1次,之后160mg每12小时1次。

在TKI未用组中,cORR 为79%;中位DOR 和PFS 分别为34.1(25.6-NE]个月和35.7(27.4-NE)个月。

在1次TKI治疗但未用化疗组中,cORR 为38%;中位DOR 和PFS 分别为14.8(7.6-NE)个月和9.0(6.8-19.7)个月。颅内ORR和其他疗效指标见下表。

在ROS1 G2032R突变的TKI预治疗的非小细胞肺癌患者(n=17)中,cORR为59%。

在接受repotrectinib推荐II期剂量(n=426)的患者中,治疗相关不良事件(TEAEs)发生率为99%,最常见的是头晕(62%)。3级及以上TEAEs发生率为51%,其中122例(29%)被认为与治疗相关。额外的CNS疗效分析和随后治疗结果将在会议上呈报。

结论：瑞普替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中继续显示出持久的疗效,包括TKI初治组和1次TKI治疗但未用过化疗组中的颅内活性。在推荐II期剂量治疗的患者中,安全性可控,与此前报告的所有治疗患者一致。2023年6月28日，中国国家药监局受理了瑞普替尼的新药上市申请，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

MET

01、国药之光赛沃替尼：METex14突变一线治疗新选择

赛沃替尼一线治疗MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的IIIB期研究（OA21.03）

汇报人：陆舜（中国）

赛沃替尼是一种有力而高选择性的口服MET TKI，也是我国首个获批上市的MET-TKI。

这是一项单臂、多组、多中心、开放标签的IIIb期试验。在数据截止日(2022年12月13日)，队列2共纳入87例未经治疗的晚期或转移性METex14突变非小细胞肺癌患者，其中腺癌组织学80.5%;肺肉瘤样癌组织学8.0%;脑转移11.5%。所有患者均口服赛沃替尼（剂量为体重≥50公斤600毫克每日一次,或体重<50公斤400毫克每日一次,每21天为一个治疗周期）。主要终点是独立评审委员会根据RECIST 1.1评估的总体缓解率(ORR)。次要终点主要包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、达缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果显示: 在84例可评估患者中，IRC评估的ORR为59.5%，所有50例患者均达部分缓解PR，DCR为95.2%。在全分析集(N=87)中,IRC评估中位DoR未达到,中位TTR为1.4个月; 中位PFS为12.6个月，6个月PFS率为76.2%，12个月PFS率为61.0%，中位OS未达到。

86例患者(98.9%)报告至少1例治疗相关不良事件(TEAE),67例患者(77.0%)出现3级及以上TEAE。85例患者(97.7%)出现与治疗相关的不良事件(TRAE),58例患者(66.7%)出现3级及以上TRAE,最常见(≥5%)事件为肝功能异常(21.8%)、丙氨酸氨基转化酶升高(16.1%)、天门冬氨酸氨基转化酶升高(13.8%)、低钾血症(5.7%)、周围性水肿(5.7%)、γ-谷氨酰转移酶升高(5.7%)。

结论: 赛沃替尼一线治疗METex14突变非小细胞肺癌具有令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性，提示其可能成为此类患者一线治疗的选择。

02、Amivantamab赛道扩充：MET外显子14跳跃突变疗效可观

Amivantamab治疗有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者:CHRYSALIS研究的结果（OA21.04）

汇报人：N. Leighl（加拿大）

 Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体,具有免疫细胞定向活性,已被FDA批准用于在铂类化疗后治疗存在EGFR 20ins突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。本次WCLC报告了CHRYSALIS研究中METex14患者人群的更新结果。

CHRYSALIS是一项Amivantamab治疗晚期NSCLC的正在进行的I期研究，截至2023年2月22日，共纳入97例原发性METex14突变且疾病在标准治疗后进展或者拒绝标准治疗的患者，其中14%存在基线脑转移。其中16例为治疗初治,28例曾接受治疗但未使用MET抑制剂,53例有MET抑制剂治疗史。

结果显示：总体客观缓解率(ORR)为33%。治疗初治患者ORR为56%,未使用MET抑制剂患者ORR为46%,使用MET抑制剂患者ORR为19%。

32例患者中,中位缓解持续时间(DOR)为11.2个月;14例DOR≥6个月,15例仍在治疗中。

49例疾病稳定患者中,除1例外均见肿瘤大小缩小。总体临床获益率(CBR)为69%;治疗初治患者CBR为88%,未使用MET抑制剂患者CBR为64%,使用MET抑制剂患者CBR为66%。

最常见治疗相关不良事件(TEAEs)为皮疹(76%)、输液相关反应(72%)和指周围炎(45%)。41例(42%)患者出现3级及以上TEAEs,其中19例(20%)与治疗相关。导致与治疗相关停药的3级及以上不良事件分别为间质肺炎、输液相关反应、周围性水肿和呼吸困难(各1例)。ctDNA耐药模式分析和更新的疗效数据将在会议报告。

结论: Amivantamab治疗原发性METex14突变的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性,包括MET抑制剂治疗失败的患者。安全性与Amivantamab既往在EGFR驱动型NSCLC中报道的经验一致。

03、特泊替尼+奥希替尼治疗奥希替尼耐药，无化疗可口服方案

特泊替尼+奥希替尼用于在奥希替尼一线治疗后发生MET扩增的EGFR突变NSCLC: INSIGHT 2试验初步分析（OA21.05）

汇报人：T.M. Kim（韩国）

在EGFR变异和MET扩增的非小细胞肺癌患者中,特泊替尼(MET抑制剂)+奥希替尼疗效显著,这部分患者在一线奥希替尼治疗后临床需求巨大。本次WCLC报告了INSIGHT 2试验中特泊替尼+奥希替尼治疗奥希替尼耐药后的主要分析结果。考虑到亚洲EGFR变异非小细胞肺癌发病率较高，也报告了亚洲患者的结果。

在这项开放标签的II期试验中，共纳入128例一线奥希替尼治疗后疾病进展的晚期EGFR变异和MET扩增非小细胞肺癌患者(61.7%为亚洲人)，所有患者均接受特泊替尼+奥希替尼治疗（特泊替尼500毫克+奥希替尼80毫克每日1次）。MET扩增由组织活检(TBx)FISH(MET基因拷贝数≥5和/或MET/CEP7≥2)和/或液体活检(LBx)NGS(MET血浆基因拷贝数≥2.3;Archer检测)中心检测。

主要终点是IRC评估FISH+ MET扩增患者的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果: 

在98例FISH+ MET扩增患者中,ORR为50.0%。中位缓解持续时间为8.5个月，中位PFS为5.6个月。

52例FISH+ MET扩增亚洲患者中,ORR为59.6%，中位缓解持续时间为7.3个月，中位PFS为6.9个月。

LBx NGS+ MET扩增患者的疗效也同样明显(表)。

最常见的治疗相关不良反应(TRAEs)是腹泻(49.2%; 3级及以上1例[0.8%]),周围性水肿(40.6%; 3级及以上6例[4.7%])。13例患者(10.2%)因TRAEs停药,最常见为间质性肺炎(6例[4.7%])。该联合方案的安全性在亚洲入组患者中也类似。

结论: 在一线奥希替尼治疗后的EGFR变异和MET扩增非小细胞肺癌患者中,特泊替尼+奥希替尼显示出持久的疗效和可控的安全性,特别是在亚洲患者中。特泊替尼+奥希替尼为这类患者提供了一种潜在的可避免化疗的口服靶向治疗选择。

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