许洁教授：研机探奥，“理”所必然--从药理学探讨奥马环素临床实践

奥马环素，别名PTK0796，通过米诺环素衍生化获得，是首个进入临床的氨甲基四环素。分子式为C29H40N4O7，相对分子量为556.65，主要特点是在米诺环素结构基础上进行C9位置甲基修饰，该修饰可帮助奥马环素克服细菌耐药性，扩大抗菌谱，改善药代动力学特性。其适应证为社区获得性细菌性肺炎（CABP）和成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心2021年12月以“具明显治疗优势创新药”优先获得审批。在国家传染病医学中心第一届感染合作论坛暨首届东方国际感染病学术周上，上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科许洁教授就《研机探奥，“理”所必然--从药理学探讨奥马环素临床实践》为大家进行了深入精彩的讲座，感染前沿特将精华内容整理成文，以飨读者。

01病例分享

奥马环素治疗重症鹦鹉热衣原体肺炎快速退热，显著降低患者炎症水平，促进肺部炎症吸收。

一名有酒精性肝病，长期吸烟的62岁男性2022年11月25日因“乏力6天”入院。入院后监测体温，最高39.5℃，食欲不振、乏力、全身肌肉酸痛、无明显咳嗽、咳痰，血氧饱和度最低88%，CT提示左下肺大片实变、两肺间质性改变、肺大疱。

11月30日转入感染科，诊断为“重症肺炎”，给予气管插管有创机械通气，甲泼尼龙40mg抗炎，以及亚胺培南西司他丁（1.0g q8h）、利奈唑胺（0.6g q12h）和伏立康唑（200mg q12h）的抗生素治疗方案。患者感染严重，肺部病变进展迅速，迅速进展为两肺大片实变，常规抗生素疗效不佳，且致病病原体不明显。12月2日（入院第7天）肺泡灌洗液NGS检测出鹦鹉热衣原体，患者诊断为重症鹦鹉热肺炎，予调整抗生素方案为奥马环素注射液（首剂200mg iv qd，随后100mg iv qd），治疗24h后，体温下降至正常水平。

12月3日（第10天）患者病情逐渐好转，炎症指数明显下降，肝肾功能逐渐恢复到正常水平。12月20日（第25天），患者成功拔管，继续高流量氧疗。胸部CT复查提示两肺病灶明显吸收。12月30日（第35天），将奥马环素注射液改为口服制剂（300mg po qd），给予低流量氧疗后转入普通病房。01月09日（第45天）复查胸部CT示两肺病灶明显吸收，患者于01月10日出院。

02临床应用反馈

奥马环素广谱安全、起效迅速、肺部感染经验性治疗疗效显著。

奥马环素自2021年12月正式获批上市后已在全国应用于8000例以上的患者，从实际临床应用上看有如下应用方向：

1. 1.同时覆盖阳性、阴性及非典型病原体，对尚未明确病原体的肺部感染经验性用药效果显著；

2. 2.临床非典型病原体耐药率高、药物选择较少，奥马环素对非典型病原体疗效显著；

3. 3.对于老年、肝肾功能不全、喹诺酮不耐受人群，具有明显安全性优势；
   

4.其他病原体：MRSA、鲍曼不动杆菌、NTM、立克次体等。奥马环素主要用于三大感染相关科室，30%以上来自呼吸科，20%左右来自ICU，10%左右来自急诊。全国范围＞65岁老年患者占56.65%，因其肝肾功能不全无需调整剂量，且老年患者应用呼吸喹诺酮不良反应风险较高，存在临床痛点；在适应证外，累积有91例18岁以下未成年患者的尝试应用，提示儿科领域对广谱安全的抗生素需求迫切。63%的处方应用于未知病原体的经验性治疗，奥玛环素的广谱且安全的优势受到认可；在明确病原体的患者中，鲍曼不动杆菌、混合感染、肺炎克雷伯菌、鹦鹉热、非典型病原体是医生选择较多的治疗领域；在明确病原体的患者中，奥马环素应用广泛，包括耐药菌和混合感染，可应用于临床各个场景。

03奥马环素特点

奥马环素是未明确病原体的经验性抗感染治疗的更优选择。

1.广谱覆盖

奥马环素广谱覆盖社区获得性感染常见病原体，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素屎肠球菌。OPTIC研究证实，在ITT及临床可评估人群中，奥马环素治疗成人CABP的早期临床缓解率、研究者评估的临床缓解率均不劣于莫西沙星，二者疗效相当[1]。可见，奥马环素治疗CABP疗效与莫西沙星相当，为临床治疗提供更多选择。

2.抗炎机制

四环素类能通过抑制刺激炎症的细菌产物，使正常的菌群减少炎症反应，在多种疾病和多种机制中具有抗炎作用[2]。四环素类药物有明确的抗炎作用[3]：1.抑制MMPs，四环素类药物可抑制胶原酶和明胶酶，这一机制主要通过直接抑制MMPs活性及合成两方面产生，且这一作用与抗菌活性无关；2.清除ROS，四环素类药物有良好的清除ROS的能力，抑制自由基生产而阻断炎症反应。奥马环素可能承袭四环素类抗炎机制，对快速缓解症状具有一定优势。OASIS研究的事后分析显示：奥马环素在治疗糖尿病ABSSSI患者的疗效优于利奈唑胺。分析原因可能为四环素在不同的环境中显示出额外的抗炎特性。这些抗炎特性可能在ABSSSI患者的临床改善中发挥额外的作用，可能推动奥马环素改善治疗结局[4]。

3.广泛分布

奥马环素血浆蛋白结合率低、组织渗透率高，多组织和器官浓度高。奥马环素蛋白结合率仅约21%，有更多游离分子可发挥生物活性，更快分布至靶效器官；奥马环素给药后可广泛地分布全身大多数组织中[5]。

4.肺组织浓度高

新一代四环素中，奥马环素肺组织浓度最高，奥马环素在肺泡巨噬细胞内（AM）和肺泡上皮细胞衬液（ELF）的浓度均高于依拉环素与替加环素，适合治疗肺部感染[6]。

5.安全性好

研究显示，年龄、性别不影响奥马环素药物暴露量，单剂量口服200mg奥马环素，老年患者（65-80岁）与青年暴露量相近[7]；轻度、中度或重度肾功能不全或肝功能不全的患者接受奥马环素后，PK参数和健康受试者无统计学差异，且耐受性良好，表明肝肾功能不全的患者使用奥马环素无需调整剂量[8,9]。可见，奥马环素在老年患者或肝、肾功能不全的患者中无需调整剂量。OPTICIII期临床试验中，奥马环素组最常见的不良反应是轻度胃肠道反应（恶心、呕吐）、注射部位反应、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高；多数治疗相关不良反应在试验期间得以解决，未导致治疗中断。

04总结

奥马环素全面覆盖社区获得性感染常见病原体，对非典型病原体疗效显著。OPTIC研究显示奥马环素与莫西沙星治疗CABP疗效相当；奥马环素用药后迅速分布全身多组织器官，并且在肺部浓度高于其它新一代四环素；奥马环素在肝肾功能不全患者中暴露量基本一致，在青年及老年患者中暴露量相近，因此无需调整剂量。奥马环素安全性良好，多数治疗相关不良反应在试验期间得以解决；奥马环素在中国已获批用于CABP及ABSSSI，已进入国家医保目录。因此，奥马环素是未明确病原体的经验性肺部抗感染治疗的更优选择。

参考文献（滑动查看）：

1.Stets R, Popescu M, Gonong JR, et al. Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. N Engl J Med. 2019;380(6):517-527.

2.Webster G, Del Rosso JQ. Anti-inflammatory activity of tetracyclines. Dermatol Clin. 2007;25(2):133-v.

3.张道军,钱添,郝飞. 四环素类药物治疗寻常痤疮的再评价[J]. 临床皮肤科杂志,2020,49(3):190-192.

4.Sakoulas G. Linezolid versus omadacycline in diabetic soft tissue infections: a signal of different adjunctive immunological properties?. J Antimicrob Chemother. 2022;77(6):1503-1505.

5.Lin W, Flarakos J, Du Y, et al. Pharmacokinetics, Distribution, Metabolism, and Excretion of Omadacycline following a Single Intravenous or Oral Dose of 14C-Omadacycline in Rats. Antimicrob Agents Chemother. 2016;61(1):e01784-16. 

6.Burgos RM, Rodvold KA. Omadacycline: a novel aminomethylcycline. Infect Drug Resist. 2019;12:1895-1915. 

7.Rodvold KA, Pai MP. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral and Intravenous Omadacycline. Clin Infect Dis. 2019;69(Suppl 1):S16-S22.

8.Berg JK, Tzanis E, Garrity-Ryan L, et al. Pharmacokinetics and Safety of Omadacycline in Subjects with Impaired Renal Function. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(2):e02057-17. 

9.Kovacs SJ, Ting L, Praestgaard J, et al. An Open-Label Study of the Impact of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics and Safety of Single Oral and Intravenous Doses of Omadacycline [published correction appears in Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):]. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(11):e01650-20.

专家简介

许洁教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科主任、主任医师。现任中国医师协会感染科医师分会委员、中华医学会感染病分会委员、上海感染科医师分会副会长、中华医学会上海感染病分会副主任委员、中华医学会上海病毒学分会委员、中华医学会上海肝病分会委员；主要从事感染性疾病的临床医疗和科研与教学工作。2002年以访问学者身份赴以色列特拉维夫大学医学院附属医院，从事感染性疾病的诊断和治疗以及免疫机制的研究。2007年赴美国佛罗里达大学医学院病理与免疫实验系，从事感染性疾病的分子免疫学机制的研究。

整理/感染前沿

审校/许洁教授

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