卢明芹教授：COVID-19相关感染

新型冠状病毒感染（Corona Virus Disease2019，COVID-19）对全球人类造成巨大影响，给医疗卫生系统带来沉重负担。世界卫生组织最新数据显示，截至北京时间2023年1月4日17时09分，全球新冠病毒感染累计确诊病例达6.5亿例，累计死亡病例超过667万例。在“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”中，温州医科大学附属第一医院卢明芹教授针对“COVID-19相关感染”进行了精彩讲座，感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。

一、COVID-19患者合并细菌/真菌/病毒感染

在COVID-19全球大流行背景下，相继报告有COVID-19与其他病原体合并或继发感染的出现。一项纳入1621例冠状病毒感染患者的研究显示[1]，与其他冠状病毒感染相比，COVID-19患者合并细菌/真菌感染率较低，仅8%（62/806）患者继发细菌/真菌感染，而抗菌药物临床使用率高达72%。另一项纳入30项研究包含3834例住院COVID-19患者的荟萃分析数据显示[2]，COVID-19患者合并感染总体比例为12%，细菌、病毒感染率分别为7%（95%CI：3%-12%）、3%（95%CI：1%-5%），其中ICU患者合并/继发细菌、病毒感染比例均显著升高（14%vs.4%，5%vs.3%）。病原体以肺炎支原体（42%）、铜绿假单胞菌（12%）和流感嗜血杆菌（12%）为主。病毒感染以呼吸道合胞病毒（respira-tory syncytial virus，RSV）和甲型流感病毒（influenza A virus）最为多见，分别为16.9%和15.5%。值得注意的是，尽管临床证据不支持经验性抗生素应用，然而有17项研究均大量使用抗生素治疗，其中10项研究中超过90%患者接受经验性抗生素治疗。抗生素的大量使用也可能是导致COVID-19患者重叠感染风险增加和耐药菌株产生的重要原因。

COVID-19合并或继发真菌将显著增加患者治疗难度与死亡率，其病原体主要以曲霉菌、毛霉菌、念珠菌最为常见。COVID-19相关毛霉菌病（COVID-19-associated mucormycosis，CAM）患病率在不同地区差异较大，一项来自印度的研究显示[3]，社区、住院及ICU患者CAM患病率分别为0.01%、0.15%和1.00%。截至2021年8月，印度政府报告CAM患者数量高达47500例，然而全球发布的CAM相关事件不超过40例，这可能与不同地区的环境风险因素、早期识别及诊断手段可及性有关，因此，CAM数量可能存在严重漏报。CAM常见危险因素包括高血糖、不恰当的糖皮质激素治疗、环境因素（暴露于真菌孢子、重复使用口罩等）、血液系统疾病、器官移植、免疫抑制剂、粒细胞减少等。CAM缺乏特异性临床表现，当COVID-19患者，特别是在存在危险因素情况下，出现应用经验性抗生素治疗仍持续发热＞48小时、咳嗽加重、咳褐色/黑色痰液或咯血、胸痛、其他呼吸道症状恶化、胸部影像学恶化，应警惕CAM可能，早期开展真菌培养、镜检、血清学和分子生物学检测，可提高重症患者治愈率，降低病死率。

二、COVID-19患者合并/继发感染的危险因素

一项纳入731例患者的回顾性研究显示[4]，合并继发感染的危险因素包括：低基线淋巴细胞计数（≤0.7×109/L，HR：1.93，95CI：1.11-3.35）、基线PaO2/FiO2≤200、48小时内入住ICU病房（HR：2.51，95CI：1.04-6.05）。合并感染患者在ALT、AST、乳酸脱氢酶、铁蛋白、D-二聚体、C反应蛋白方面显著高于无继发感染患者。其他危险因素如：高龄、合并基础疾病（慢阻肺、糖尿病、高血压、免疫抑制）、使用有创呼吸机、有创血管内装置、侵入性导管、低蛋白血症也将显著增加患者感染风险和重症率。

三、皮质类固醇是否增加COVID-19患者感染可能

皮质类固醇（CorticoSteroids，CS）作为临床上应用最为广泛的抗炎和免疫抑制剂，可以减少COVID-19患者肺部渗出，改善肺损伤程度，降低重症感染患者病死率和住院时间，在呼吸危急重症患者的治疗中发挥着重要的作用。但CS是一把双刃剑，大剂量冲击使用及长疗程维持使用CS的免疫抑制作用可能导致病毒清除时间延长，增加继发感染风险；此外，CS可能增加其他系统并发症风险，包括自身免疫和心血管事件，并可促进对在ARDS患者机械通气中广泛使用的神经肌肉阻断剂的耐药性，增加患者病死率。一项纳入11项随机对照实验共8075例患者的荟萃报告显示[5]，与单用标准治疗相比，CS联合标准治疗可能会降低COVID-19患者全因死亡率（中位天数28天，RR0.89,95%CI0.90-1.00）；其中5项研究包括660名患者发生医院获得性感染，与未应用CS患者相比，CS组患者感染率无明显增加。另一项对共2826例患者的18项随机队列研究进行的荟萃分析显示[6]，CS使用可能会降低ARDS患者28天死亡率，并且这种效果在不同COVID-19感染状态、使用CS类型、CS应用起始时间、使用剂量显示无明显亚组效应。无明显证据显示应用CS增加二重感染的发生。此外，CS可能会减少机械通气天数、缩短住院时间、降低患者ICU死亡率。目前国内外已经发布多个COVID-19相关诊疗方案，并不断进行修正，激素的合理使用可能使患者获得更好的临床结局，而不当使用可能严重抑制免疫功能而导致许多不良反应和危害，因此，对于CS使用需充分评估患者个体病情，严格掌握激素应用指征、时机和疗程，并关注激素的不良反应。

四、COVID-19导致耐药细菌感染大幅增加

自COVID-19爆发以来，细菌耐药形势发生了较大改变。在新冠大流行的第一阶段，由于人类面对COVID-19经验不足及对疾病的担忧，尽管多项研究报告COVID-19患者继发细菌感染和合并细菌感染的比例不超过20%，但经验性抗生素治疗率仍高达33.7%至90%以上，显著高于细菌感染率。抗生素使用激增持续助长了全球抗生素耐药性，多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）包括鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率显著增加，其中肺炎克雷伯菌对多粘菌素B的耐药率增加尤其显著[7]。2022年美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）发布了一份特别报告，分析了2020年COVID-19大流行高峰后美国抗生素耐药性的状况[8]，其数据显示COVID-19大流行破坏了遏制抗菌药物耐药的多年进展，从2019年到2020年，耐药性医院感染和死亡都增加了至少15%，其中抗碳青霉烯类不动杆菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌、耐多药铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus，VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目细菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）院内感染分别增加了78%、35%、32%、32%、14%和13%。抗真菌耐药性威胁总体增长了60%，其中耐药假丝酵母菌医院感染增加了26%。不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物，往往使感染过程进一步复杂化，导致多药耐药性、临床恶化、预后不良，增加患者死亡风险。为了规范抗菌药物使用，国内外已形成多项共识与推荐意见，我国最新发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》指出，抗感染治疗应避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物[9]。而在2022年12月北京协和医院发布的新冠肺炎诊疗参考方案中亦提出，首次就诊的新冠感染患者很少合并细菌感染，新冠本身也可引起长时间发热、脓涕或脓痰，如果患者没有合并白细胞增多、局灶性细菌感染影像表现、PCT升高等，抗菌药物不是必须。临床医师应警惕院内感染风险，及时行细菌、真菌等病原学检查。因此，目前尚需要更多前瞻性证据以支持针对COVID-19大流行制定抗微生物药物政策和适当的管理措施。

五、总结

COVID-19大流行对全球人类健康产生了破坏性影响，易合并或继发细菌/真菌感染，继发感染将显著增加患者治疗难度与死亡率，尤其是存在危险因素的患者。对于轻中型患者不常规推荐使用激素，重型、危重型患者炎症风暴状态应用激素可获益，激素应用应结合患者基础疾病及感染严重程度个体化使用并调整剂量和疗程。警惕COVID-19所致碳青霉烯耐药菌感染的大幅增加，严格掌握抗生素应用指征，避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。

参考文献

[1] Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, et al. Bacterial and Fungal Coinfection in Individuals With Coronavirus: A Rapid Review To Support COVID-19 Antimicrobial Prescribing. Clin Infect Dis. 2020;71(9):2459-2468.   [2] Lansbury L, Lim B, Baskaran V, Lim WS. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):266-275.   [3] Muthu V, Agarwal R, Patel A, et al. Definition, diagnosis, and management of COVID-19-associated pulmonary mucormycosis: Delphi consensus statement from the Fungal Infection Study Forum and Academy of Pulmonary Sciences, India [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2022 Jun;22(6):e159]. Lancet Infect Dis. 2022;22(9):e240-e253.   [4] Ripa M, Galli L, Poli A, et al. Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors. Clin Microbiol Infect. 2021;27(3):451-457.   [5] Wagner C, Griesel M, Mikolajewska A, et al. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021;8(8):CD014963. Published 2021 Aug 16.   [6] Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021;47(5):521-537.   [7] Lai CC, Chen SY, Ko WC, Hsueh PR. Increased antimicrobial resistance during the COVID-19 pandemic. Int J Antimicrob Agents. 2021;57(4):106324.   [8] https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/covid19-impact-report-508.   [9] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）[J].中国合理用药探索,2023,20(01):1-11.

专家简介

卢明芹教授

主任医师 教授 硕士研究生导师

温州医科大学附属第一医院感染内科 主任

中国研究型医院学会肝病专业委员会 常委

浙江省医学会细菌感染与耐药防治分会 副主任委员

浙江省中西医结合学会感染病分会 副主任委员

浙江省预防医学会医院感染控制委员会 副主任委员

浙江省医学会热带病与寄生虫病分会 常委

第三届温州名医

整理/感染前沿

审校/卢明芹教授

打赏