李启诚教授：B-ALL Allo-HSCT后复发怎样治疗，台湾地区移植概况如何？

前言

8月19日，由高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院承办的“高博医学论坛·造血干细胞移植学术研讨会”成功召开。大会邀请血液学科领域近60位专家，深入探讨造血干细胞移植、CAR-T治疗等血液病治疗手段，聚焦TCRαβ-T体外细胞清除造血干细胞移植（TDH）、造血干细胞移植后并发症的管理等话题，共话血液病诊疗与造血干细胞移植发展新趋势。

本次大会上，台湾血液及骨髓移植学会理事长、台湾花莲慈济医院李启诚教授带来了题为《B-ALL Allo-HSCT后复发的治疗进展及台湾移植概况》的主题报告，博医荟特此整理，以飨读者。

李启诚教授的报告主要分为3个部分，分别是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）在异基因造血干细胞移植术（Allo-HSCT）复发后治疗选择的文献综述、治疗成功的台湾病例、2023年台湾HSCT的最新情况。

HSCT后复发，怎么选治疗方式？

大型临床试验显示ALL复发后预后极差，MRC UKALL2/ ECOG2993研究提示ALL患者首次复发后5年总生存（OS）率仅为7%，在＞50岁的群体当中5年OS率更不容乐观，仅为3%[1]。LALA-94研究同样证实了ALL患者复发后的生存困境[2]。

图1 ALL患者复发后生存状况

随着创新药物的研发与进展，B-ALL复发后有了更多治疗选择。贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是首个双特异性T细胞单链（BiTE）抗体，可以通过特异性结合B-ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的。李启诚教授介绍道：“我更愿意称之为医学界的物理治疗。”

在贝林妥欧单抗的注册试验中，入组患者中有34%既往接受过Allo-HSCT治疗。疗效数据显示：接受2个周期贝林妥欧单抗治疗后，完全缓解/完全血液学缓解（CR/CRh）为43%。CR/CRh后40%的患者接受了桥接Allo-HSCT治疗[3]。

奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）是一种靶向CD22的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC），是靶向识别CD22阳性B淋巴细胞的单克隆抗体，通过一个连接体携带两个刺孢霉素，进入白血病细胞后，通过破坏细胞核内DNA而导致细胞凋亡，清除白血病细胞。奥加伊妥珠单抗的优点是不需要依赖体内的T细胞，就可以清除肿瘤细胞。

INO-VATE研究结果显示：意向性治疗（ITT）人群奥加伊妥珠单抗组和标准化疗组的CR/CRi（形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复）率分别为：81% VS 29%，P<0.001；从亚组数据来看，骨髓母细胞＜50%的患者中CR/CRi率高达86.7%，≥50%的患者中也达到了77.9%的CR/CRi率[4]。

图2 贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗临床试验数据[5]

此外，供者淋巴细胞输注（DLI）是诱导移植物抗白血病（GVL）效应的传统方法，但其可能会引起输注相关移植物抗宿主病（GVHD）发作和骨髓抑制。预防性DLI和微小残留病（MRD）导向治疗可能减少显性复发。然而，一旦ALL复发，DLI通常不成功，长期无病生存率仅在0%~13%之间（在台湾成功罕见）。

CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。采用Tisagenlecleucel疗法的ELIANA关键临床试验结果显示，该疗法在复发/难治性儿童急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者展现了具有前景的疗效[6]。而靶向CD19的CAR-T疗法则证实了其在R/R B-ALL成人患者中的疗效[7]。

台湾地区真实世界病例怎么治？

随后，李启诚教授介绍了3个经典的病例。第一个病例为确诊为前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）的年轻女性患者，接受HSCT治疗后于2019年复发，随即接受了贝林妥欧单抗治疗并达到CR。由于当时台湾无法开展CAR-T治疗，该患者遂至北京高博博仁医院进行CAR-T治疗，目前仍为缓解状态，已经回归正常生活。

第二个病例为52岁的pre-B-ALL男性患者，在HSCT治疗复发后，接受了贝林妥欧单抗以及DLI治疗，达到了CR。鉴于上一个患者的治疗成功，该患者也来到北京高博博仁医院进行CAR-T治疗，治疗后同样恢复了正常生活，从2019年幸存至今。

基于这两个成功病例，李启诚教授在Blood Cell Therapy期刊上发表了1篇病例报告，题为《Post-HSCT relapsed precursor B-cell ALL successfully salvaged by BiTE followed by consolidation CAR-T cell therapy: A report of two cases》（BiTE联合CAR-T细胞巩固治疗成功挽救HSCT后复发pre-B-ALL病例报告）。

第三个是慈济医院首例CAR-T治疗病例，53岁的Burkitt淋巴瘤男性患者。在理想时间点接受了Allo-HSCT，无任何排斥现象，但近5年后全面性复发，出现巨大肿块，再度化疗无效，给予最新靶向药物以及放疗。后该患者在理想时间点采集了T细胞，并接受了CAR-T治疗，目前已回归正常生活。

李启诚教授对CAR-T疗法进行了思考和总结，得出以下结论：

CAR-T用于HSCT后复发急性期ALL的适应证已经比较确切，作为新诊断ALL的一线治疗方案仍需要更多临床试验证实，在MRD+状态下应选择CAR-T。

CAR-T作为巩固治疗手段的理念来源于北京高博博仁医院，目前该理念已经被全球接受。

如果二代测序（NGS）MRD为阳性，可以考虑在CAR-T治疗后进行二次Allo-HSCT。

李启诚教授指出，T细胞是会随着不同阶段老化的，因此用于制备CAR-T细胞的T细胞选择也十分重要。台湾地区对恢复、保护和增强T细胞功能也有一套治疗理念——当血液恶性肿瘤复发时，尽可能选择非化疗的靶向治疗，以达到不伤害T细胞并恢复T细胞功能的目的。随后，基因编辑以产生CAR-T细胞。为了治疗和预防进一步复发，可考虑辅助治疗。

近年来，台湾地区HSCT有哪些发展？

最后，李启诚教授介绍了台湾地区近年来的HSCT情况。1983~2022年的40年间，台湾地区HSCT病例数已经超过1万例。从年龄分布来看，2009~2022年接受HSCT治疗的患者中≥61岁者达到17.4%。

图3 台湾地区1983~2022年HSCT累计数量

从HSCT供者类型来看，非亲缘供者（UD）的比例为45%，同胞相合供者为36%，亲缘半相合供者比例为19%。从生存情况上来看，非亲缘者群体的OS似乎较同胞相合供者的OS更理想。台湾地区半相合供者HSCT仍在不断地学习与进步中。

参考文献：

[1]Fielding. Blood. 2007;109:944.

[2]Tavernier. Leukemia. 2007;21:1907.

[3]Topp MS, et al. Lancet Oncol. 2015;16:57-66. 

[4]Kantarjian H, et al. NEJM 2016;375:740-753

[5]Varadarajan I, et al. OncoTargets and Therapy 2023;16:1-1

[6]NEJM, 2018; 378: 439-48.

[7]NEJM, 2018; 378: 449-59.

专家介绍

李啟誠

台灣血液及骨髓移植學會 理事長

台灣血液及骨髓移植學會 理事長

台灣花蓮慈濟醫院 幹細胞與精準醫療研發中心 主任

台灣花蓮慈濟醫院 國際醫學中心 主任

编辑 | 玉酱 

审核 | 李啟誠

排版 | 微微

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