艾伯维两次删除管线ADC热度“不降反增”倒逼上游工艺优化创新

作者 | 屈露

编辑 | 刘阳 九一

日前，艾伯维在更新其产品线网页时，删除了2条ADC管线，包括ABBV-011和与辉瑞合作的ABBV-647。这是艾伯维今年第二次舍弃ADC管线了，在4月27日，艾伯维在2023年第一季度业绩电话会议中曾表示，将终止TNFα ADC ABBV-154项目的开发计划。

（资料来源：艾伯维官网记录（目前已删除）、药时代）

尽管如此，今年还是有越来越多的药企加入到ADC药物赛道中。药明生物日前宣布拟分拆药明合联并于香港联交所主板上市。药明合联是药明生物和合全药业成立的合资公司，专注于提供ADC等生物偶联药物端到端CRDMO服务，药明的加入可以说是为火热的ADC赛道再添了一把柴。

我国已有8款ADC药物获批上市

据药融云数据库统计，截至今年3月全球已有16款ADC药物获批上市，II期至III期产品梯队分布，还有大量处于I期阶段的候选药物；其中，在我国已有8款ADC药物获批上市。

今年在我国获批上市的有3款。分别是罗氏的Polatuzumab Vedotin（注射用维泊妥珠单抗）、第一三共/阿斯利康的Trastuzumab Deruxtecan和 ADC Therapeutics/瓴路药业的loncastuximab tesirine。

（图片中信息来源：据中国药物临床试验登记与信息公示平台、药融云等公开资料整理）

1、Polivy（Polatuzumab Vedotin）由罗氏研发2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，2023年1月在中国获批上市，商品名为优罗华，两种适应症分别为联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松，治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL成人患者。

(图片来源：国家药品监督管理局)

罗氏对外宣称，1月用于初治DLBCL患者适应症的获批，是基于全球III期POLARIX研究，主要是想比较R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）与Pola-R-CHP方案（维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案在初治DLBCL患者中的疗效和安全性。

2、Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）由第一三共和阿斯利康共同研发。Enhertu于2019年12月在日本首次获批上市，目前已在40多个国家被批准，用于治疗接受过两种及以上含抗HER2药物方案治疗的，不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。2023年3月24日，Enhertu首次在中国获批上市。

(图片来源：国家药品监督管理局)

3、Zynlonta（loncastuximab tesirine）由ADC Therapeutics/瓴路药业研发。2023年7月13日在中国获批上市，是全球第一个CD19靶向ADC药物。用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。

今年6款ADC产品进入III期，研发势头攀升

此外，今年还有6款ADC产品进入了III期阶段。

（图中信息来源：据公开资料整理）

1、MRG002（乐普生物）

2023年1月29日，中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，乐普生物子公司美雅珂生物启动了一项注射用MRG002治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌的3期临床研究，MRG002是美雅珂生物开发的一款创新性HER2靶向ADC药物。

(图片来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台)

2、FS-1502 （复星医药/Iksuda Therapeutics/LCB）

FS-1502的III期临床研究由复星医药控股子公司在中国境内（不包括中国港澳台地区）启动。临床前结果表明，FS-1502具有良好的抗肿瘤活性。

(图片来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台)

据悉，该新药为公司自Legochem Biosciences, Inc.许可引进，并后续自主研发的创新型定点抗体偶联药物，拟主要用于HER2阳性晚期乳腺癌或晚期恶性实体瘤的治疗。

3、A166（科伦博泰）

(图片来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台)

2023年6月15日，药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，科伦博泰登记了一项注射用A166对比注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心III期临床试验。

4、DP303C（石药集团）

2023年6月12日，石药集团在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项多中心、随机、开放性的III期研究，旨在评估DP303c（SYA1501）对比曲妥珠单抗联合长春瑞滨/卡培他滨三线及以上治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效性与安全性。

DP303C（SYA1501）是由石药集团中奇制药技术开发的ADC药物，由一个对HER2有高度选择性的抗体和细胞毒素MMAE偶联而成。

(截图来源：药融云中国临床试验数据库)

5、Dato-DXd（第一三共/阿斯利康）

7月3日，第一三共/阿斯利康共同宣布，在研TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）用于晚期NSCLC患者的TROPION-Lung01 III期临床试验达到PFS主要终点。

(图片来源：阿斯利康官网)

结果显示，研究达到PFS主要终点，且具有统计学意义的改善。而OS主要终点当前尚未成熟，不过在中期分析中已观察到有利于 Dato-DXd 的趋势。在安全性方面，Dato-DXd的安全性与此前临床试验一致，未发现新的安全信号。间质性肺病（ILD）多数为低分事件。

6、SKB264（科伦博泰/默沙东）

(图片来源：港交所)

8月13日科伦博泰生物在港交所公告，核心产品SKB264的III期临床试验达到主要研究终点。SKB264是一款新型的抗体药物偶联物，作为公司的核心产品，目前研究用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌和EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌。

ADC药物需求端与研发端，倒逼对应上游工艺优化

作为一种创新药物（疗法），ADC药物的制造与临床需求倒逼上游服务商要不断优化、创新生产工艺。目前，ADC最大的痛点是如何降低可能致命的全身毒性，无论是在临床实验阶段，还是生产阶段，整个工艺流至关重要。

ADC药物是一种将抗体和负载通过连接子结合起来的复杂分子，具有比单抗更复杂的结构和更特殊的质量属性，在生产过程中需要多种技术和工艺，制造难度很高。目前，ADC药物的工艺开发难点包括关键原材料（如单抗、连接子、小分子药物等）的质量评价、偶联反应过程、对终端产品关键质量属性的理解和检测，以及化学链制造工艺等等方面。

例如，在ADC制造过程中可能会加入升高的溶剂水平以使药物溶解，而溶剂提供的疏水环境给ADC药物带来产物（聚集物和片段），因此，如何将残留溶剂去除到可接受的水平，同时去除副反应带来的聚合物和片段，也成为ADC制造过程中需要关注的难点之一。

诸如上述ADC生产制造工艺的难点不一而足。在ADC制造工艺研发中需要从起始原料纯化控制、制备方法、洗脱剂的更换等等方面进行创新与优化。

未来，我们期待在ADC药物的临床试验与大规模商业化的过程中，CDMO公司以及生物制药上游耗材、工艺企业等源头端，可以与研发端协同攻克ADC从研发到生产的各项难点，为患者带来福音。

*ADC生产工艺部分资料来源：博药公众号、网易等

封面图片来源：MewXAI创作

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