病例报告 | 含贝达喹啉方案治疗非结核分枝杆菌病三例

文章来源：中国防痨杂志, 2023, 45(8): 814-817.

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20230132.

基金项目：山东省重点研发计划 (重大科技创新工程) 项目 (2021SFGC0504)；山东省中医药科技项目 (2020M059)

作者：王庆, 丁彩红, 高绪胜, 解丹, 蒋培培, 熊瑜

作者单位：山东大学附属公共卫生临床中心结核科，济南 250013.

通信作者：熊瑜

贝达喹啉治疗耐多药及广泛耐药结核病疗效显著，但治疗非结核分枝杆菌 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 病报道较少。山东大学附属公共卫生临床中心于2020年9月至2021年1月收治了3例NTM病患者，采用含贝达喹啉的方案进行治疗,治疗结局良好，在应用贝达喹啉治疗期间均未出现明显药物不良反应。笔者对3例患者临床资料、诊治经过及治疗结果进行报道，以期为NTM病的治疗提供参考。

临床资料

例1

患者，男性，65岁。因“间断发热、咳嗽2个月”，于2020年11月16日收入山东大学附属公共卫生临床中心。患者2个月前无明显诱因出现发热，最高体温39.0 ℃，无明显规律，无畏寒及寒颤；咳嗽，咳白色痰，无咯血及痰中带血，无明显胸痛、胸闷，无乏力及盗汗，就诊于附近门诊，予以抗炎及对症治疗 (具体不详)，症状未缓解，就诊于当地医院，诊断为“肺炎”，继续行抗炎及对症治疗，效果欠佳，遂就诊于上级医院，肺泡灌洗液抗酸杆菌+++，诊断为“肺结核”，予以“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星”治疗20余天，仍有发热、咳嗽、咳痰症状，最高体温38.9 ℃，为求进一步诊治来山东大学附属公共卫生临床中心。患者自发病以来精神食欲可，睡眠可，体质量减轻约5 kg。既往史：2020年10月诊断为“糖尿病”，予以“阿卡波糖及胰岛素”降糖治疗，血糖控制欠佳；否认其他病史；否认食物、药物过敏史；否认手术史、外伤史、输血史。吸烟史40余年，平均20支/d，无饮酒史。查体：一般生命体征平稳，双侧腮腺区可触及肿大包块，质地硬，无压痛，最大位于左侧，大小约2.0 cm×2.0 cm，听力轻度障碍，心脏、肺部、腹部查体未见异常。

入院后辅助检查：血常规：白细胞计数 9.31×109/L[正常范围：(3.50~9.50)×109/L]，血红蛋白 99 g/L (正常范围：120~150 g/L)，中性粒细胞百分比81.0% (正常范围：50.0%~70.0%)，淋巴细胞百分比7.0% (正常范围：20%~40%)，红细胞计数 3.34×1012/L[正常范围：(3.80~5.10)×1012/L]；血红细胞沉降率:97 mm/1h (正常范围：0~20 mm/1h；C反应蛋白 64.81 mg/L (正常范围：0~8.00 mg/L)；葡萄糖 2.79 mmol/L (正常范围：3.9~6.1 mmol/L)；糖化血红蛋白9.9% (正常范围:4.0%~6.0%)；血结核抗体(IgG)：阳性；免疫球蛋白E(IgE)：1000 IU/ml (正常范围:≤100 IU/ml)；免疫功能检测系列：T淋巴细胞(CD3+) 51.1% (正常范围：61.0%~85.0%)，抑制性T细胞(CD3+CD8+) 15.8% (正常范围：19.0%~48.0%)；血清肿瘤系列：糖类抗原CA125 169.69 U/ml (正常范围：<35 U/ml)，神经烯醇化酶20.21 ng/ml (正常范围：0~16.50 ng/ml)，血清癌胚抗原、细胞角蛋白19片段均无异常；凝血四项、D-二聚体、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、G+GM试验、痰一般细菌/真菌培养、痰结核分枝杆菌DNA、GeneXpert MTB/RIF (简称“GeneXpert”)、结核感染T细胞斑点试验 (T-SPOT.TB) 均阴性；结核菌素皮肤试验硬结10 mm×10 mm；痰涂片抗酸杆菌++++；心脏彩色超声提示主动脉瓣退行性改变并少量反流，肺动脉高压(轻度)；气管镜检查显示支气管未见明显异常；胸部CT扫描显示双肺散在斑片状、结节状密度增高影，边缘欠清晰，大部分实变，内见充气支气管及不规则空洞，邻近胸膜粘连。双肺散在灶性无肺纹理区，段以下支气管壁增厚，双侧胸膜局部增厚，左侧胸腔内见少量水样密度，见图1~5。颈部B超显示双侧腮腺区探及低回声结节及肿块，边界尚清晰，内部血流丰富。诊断为NTM肺病?2型糖尿病、腮腺肿物性质待查。

在治疗方面，因患者发热，考虑NTM肺病、药物热不能排除，停用所有抗结核药物后仍有发热，排除药物热。患者痰涂片抗酸杆菌++++，痰结核分枝杆菌DNA和GeneXpert阴性，考虑NTM肺病，逐渐加试抗NTM药物，同时进一步完善检查寻找细菌学依据。因患者听力轻度障碍，未应用阿米卡星，予以阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、结核丸行抗NTM治疗，胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖降糖治疗。患者肺泡灌洗液宏基因组二代测序 (metagenomic next-generation sequencing，mNGS) 检测到鸟-胞内分枝杆菌复合群 (MAC)，序列数为10，未检测到结核分枝杆菌;痰液分枝杆菌菌种鉴定基因芯片检测为MAC；腮腺肿物穿刺病理活检组织中查见大量增生的嗜酸性腺体，并见较多淋巴细胞浸润，符合Warthin瘤。诊断为NTM肺病、2型糖尿病、Warthin瘤。加用头孢西丁加强抗NTM治疗，因出现皮疹停用，患者仍有发热症状，血糖控制欠佳，血红细胞沉降率、C反应蛋白、IgE持续升高，复查胸部CT扫描显示部分病变较前增多 (图6~10)，“肺”穿刺活检病理查见坏死性肉芽肿性炎，结合特殊染色，判定为分枝杆菌感染，不排除NTM病的可能。特殊染色：抗酸杆菌染色阳性 (图11)。予以抗NTM肺病治疗后效果欠佳，未检测到真菌及细菌感染依据，考虑NTM耐药不能排除，加用贝达喹啉加强抗NTM治疗，考虑到利福平与贝达喹啉相互作用，停用利福平。加用贝达喹啉治疗5 d后，患者体温降至正常，咳嗽、咳痰症状逐渐减轻，血糖逐渐控制良好，2周后痰抗酸杆菌涂片阴转，复查胸部CT扫描显示病变开始吸收好转，于2020年12月22日出院，出院后继续采用贝达喹啉、莫西沙星、阿奇霉素、乙胺丁醇进行治疗。2020年12月24日患者痰分枝杆菌培养阳性，为MAC，药物敏感性试验 (简称“药敏试验”) 显示对克拉霉素、阿米卡星、阿奇霉素、莫西沙星、利福平、利福布汀、头孢西丁敏感，对利奈唑胺中介，对亚胺培南、乙胺丁醇、妥布霉素、多西环素、米诺环素、复方新诺明耐药，调整方案为贝达喹啉、莫西沙星、阿奇霉素、氯法齐明。

加用贝达喹啉治疗4周后，2021年1月1日患者痰分枝杆菌培养阴转，24周后停用贝达喹啉，患者无明显临床症状，血糖控制可，2021年7月27日复查胸部CT显示病变明显吸收好转 (图12~16)，肿瘤系列、C反应蛋白及血红细胞沉降率均正常，IgE明显下降，定期复查肝肾功能、血常规，未见明显异常，心电图显示QTc间期未延长。停用贝达喹啉后加用利福平继续行抗NTM治疗，于2022年2月停药。

例2

患者，女性，54岁，因“间断咳嗽5年余，胸闷、气短不适3年，间断咯血2年”，于2020年9月2日收入山东大学附属公共卫生临床中心。患者5年前无明显诱因出现咳嗽，以干咳为主，无明显咳痰，无咯血及痰中带血，无发热，有乏力及盗汗，无明显胸痛、胸闷，就诊于当地医院，诊断为“肺炎”，予以抗炎及对症治疗 (具体不详)，效果欠佳，复查胸部CT扫描显示病变无明显好转。3年前出现胸闷、气短不适，活动后明显。2年前出现间断咯血，于当地医院间断抗炎及对症治疗(具体不详)，效果欠佳，就诊于上级医院，诊断为“肺结核”，予以异烟肼、利福平、乙胺丁醇行抗结核治疗，仍有间断咳嗽、咯血、胸闷、气短等不适，为求进一步诊治来我院。入院时患者无发热、干咳，无明显咳痰，无咯血及痰中带血，有乏力及盗汗症状，活动后感到胸闷、气短不适，无明显胸痛，无夜间阵发性呼吸困难。精神食欲可，睡眠可，大小便无明显异常，体质量无明显变化。既往史、个人史、月经及婚育史无特殊；有青霉素、头孢类药物皮肤过敏试验阳性史，对左氧氟沙星、广东华南药业集团有限公司生产的乙胺丁醇过敏 (皮疹)，否认食物及其他药物过敏史；无烟酒嗜好。查体未见明显异常。

入院后辅助检查：胸部CT扫描显示双肺散在多发斑点、片状密度增高影，边缘欠清晰，部分病灶沿支气管肺纹理走行分布，密度不均，以左肺下叶为著，支气管管壁增厚、管腔扩张，部分内见液平 (图17~20)。血常规、血红细胞沉降率、C反应蛋白、血生化、D-二聚体+血浆纤维蛋白原降解产物、凝血四项、肺肿瘤标志物系列均无明显异常；结核抗体阳性；痰涂片抗酸杆菌++；G+GM试验无异常；痰液分枝杆菌菌种鉴定基因芯片检测为MAC。气管镜检查显示左肺各叶支气管管腔可见大量黄绿色分泌物，给予吸除后管腔通畅，余未见明显异常。结核感染T细胞检测 (X-DOT) 阴性，结核菌素皮肤试验阴性，痰及肺泡灌洗液GeneXpert阴性，肺泡灌洗液mNGS检测到MAC，序列数为1067，未检测到结核分枝杆菌，诊断为NTM肺病。治疗上因既往有药物过敏史，逐渐加用抗NTM药物，应用克拉霉素、乙胺丁醇 (沈阳红旗制药有限公司) 无明显不适，头孢西丁皮肤试验阳性，加试莫西沙星后出现皮疹及瘙痒，应用利福布汀后出现发热、白细胞减少，静脉滴注阿米卡星后出现耳胀和耳鸣，加用利奈唑胺后出现白细胞减少，患者不能接受氯法齐明致皮肤黏膜着色，遂加用贝达喹啉，经治疗后患者症状明显好转，加用贝达喹啉治疗2周后痰抗酸杆菌涂片阴转，于2020年9月28日出院，出院后继续服用克拉霉素、乙胺丁醇、贝达喹啉行抗NTM治疗，2020年10月9日痰培养：MAC，药敏试验显示对利奈唑胺、乙胺丁醇中介，对克拉霉素、阿米卡星、阿奇霉素、莫西沙星、利福平、利福布汀、头孢西丁、妥布霉素、加替沙星敏感，对亚胺培南、多西环素、米诺环素、复方新诺明耐药。采用贝达喹啉治疗4周后 (2020年10月14日) 患者痰培养阴转，治疗24周后停用贝达喹啉，于2021年3月22日复查胸部CT扫描显示病变较前明显吸收好转 (图21~24)。停用贝达喹啉后予以利福平、阿奇霉素、乙胺丁醇继续抗NTM治疗，治疗过程中未再出现不良反应，于2022年3月停药。

例3

患者，女性，28岁，因“发现皮肤多发脓肿6个月余”，于2021年1月20日收入山东大学附属公共卫生临床中心，患者6个月前因埋线减肥后发现皮肤多发脓肿，分布于腹部、下肢、臀部、背部，以腹部、臀部为重，最大如核桃大小，有时疼痛不适，无发热，无咳嗽、咳痰，就诊于当地医院，予以脓肿切开引流，未采用药物治疗，效果欠佳，脓液培养到脓肿分枝杆菌，为求进一步诊治来我院。患者既往身体健康，无其他病史，预防接种史不详，否认药物及食物过敏史，否认外伤史、输血史，无烟酒嗜好。查体：全身皮肤可见多处陈旧手术疤痕和皮肤脓肿，长短不等，最长约10 cm，以腹部、臀部为著，右上肢及臀部两处可触及波动感，有压痛，其余无明显异常。

入院后查血常规、血红细胞沉降率、C反应蛋白、凝血及D-二聚体、血生化、肿瘤系列，均未见异常；结核抗体阳性，结核菌素皮肤试验强阳性，T-SPOT.TB阴性。B超显示腹壁探及多处刀口回声，大部分刀口深部未见病灶，仅见少许窦道回声，窦道内未见液性暗区，以实性回声填充为主，左下腹刀口深部可见一处实性病变，体积为1.7 cm×0.7 cm×1.6 cm，内部回声杂乱，呈实性回声；臀部可见多处刀口及瘢痕，肛周处瘢痕深部可见低回声区，面积为1.1 cm×3.5 cm，内部以实性为主，可见极少量液性暗区。其余臀部刀口深部未见病变回声，仅见少许实性窦道回声；右上肢刀口深部可见低回声区，面积为0.7 cm×1.6 cm，内部见少量液性回声流动。其余背部、腿部刀口深部未见病灶回声，仅见少许实性窦道回声。于2021年1月22日行右上臂脓肿病灶清除术，病灶GeneXpert、抗酸杆菌涂片、TB-DNA均阴性；病灶一般细菌及真菌培养阴性；病理显示“右上臂皮下病灶”肉芽肿性炎、炎性肉芽组织及少量坏死组织，结核可能性大，特殊染色：抗酸杆菌染色阴性，过碘酸-雪夫染色阴性 (图25)。患者埋线减肥后发现皮肤多发脓肿，未检测到结核分枝杆菌，结合既往脓液培养到脓肿分枝杆菌，诊断为皮肤脓肿分枝杆菌感染。患者头孢西丁皮肤过敏试验阳性，应用莫西沙星后感到头痛和头晕，予以克拉霉素、阿米卡星、亚胺培南西司他丁、利奈唑胺抗脓肿分枝杆菌治疗，经治疗后症状好转，于2021年2月8日出院，出院后因无法获取亚胺培南西司他丁，应用克拉霉素、阿米卡星、利奈唑胺治疗，应用阿米卡星37 d后出现耳鸣及耳胀，遂停用阿米卡星，试用利福布汀后出现发热症状，加用米诺环素治疗。应用利奈唑胺2个月后出现双下肢麻木不适，将利奈唑胺减为0.3 g，口服，1次/d，并进行营养神经治疗，患者双下肢麻木不适继续加重，不能耐受，遂停用利奈唑胺，继续采用克拉霉素和米诺环素治疗。在治疗过程中，患者病情出现反复，于2021年4月底下肢及腹部皮肤再次出现新发脓肿，遂加用贝达喹啉行抗脓肿分枝杆菌治疗，考虑克拉霉素和贝达喹啉的相互作用，将克拉霉素改为阿奇霉素，再次试用莫西沙星后患者未再出现头痛和头晕。患者应用阿奇霉素、贝达喹啉、米诺环素、莫西沙星行抗NTM治疗后皮肤脓肿逐渐吸收好转，未再出现新发脓肿。2022年7月2日，彩色超声显示左下腹瘢痕深部软组织内见一处极低回声区，面积约1.0 cm×0.5 cm，边界尚清晰，左下腹皮下数个偏低回声区，较大者约1.0 cm×0.6 cm，边界欠清晰。于2022年7月停药，患者未再出现病情反复。

讨论

NTM是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称，目前已经鉴定的NTM有190余种，其中有数十种可使人体致病。NTM病是指人体感染了NTM，并引起相关组织和脏器病变，其中肺最易感染，并发展成为NTM肺病，在国外约占NTM病的70%~80%。近年来，NTM病呈现快速上升的趋势，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一。其中，MAC和脓肿分枝杆菌占NTM病的70%~95%，MAC占NTM病的30%~50%。

NTM因对多种抗生素天然耐药，加之病程长，以及联合用药的不良反应和相互作用，使NTM病治疗复杂化，治疗成功率低，仅约50%~66%，且有一定的复发率和转为耐药的概率，NTM肺病的病亡率较高。一项系统研究显示，欧洲5年NTM肺病病亡率为27%，美国为35%，亚洲为33%。因此，需要不断探索与研究新的可用于抗NTM的药物及治疗方案。贝达喹啉是一种很有前途的新型药物，属于二芳基喹啉类化合物，是一种三磷酸腺苷 (ATP) 合成酶抑制剂，通过与分枝杆菌必须的ATP合成酶 C亚基结合，从而影响 ATP合成酶质子泵生物学功能，导致 ATP耗竭和内环境稳态失衡，从而达到抑菌或杀菌效果。贝达喹啉不但可以提高耐多药结核病及广泛耐药结核病的疗效，减少病亡率，在《非结核分枝杆菌病治疗药品超说明书用法专家共识》中提到贝达喹啉还可用于NTM病。贝达喹啉在体外有较好的抑制NTM的活性，Yu等研究显示，贝达喹啉对慢生长分枝杆菌 (SGM) 和快生长分枝杆菌 (RGM) 的绝大部分标准株具有很强的体外抑菌活性，对SGM的抑菌活性要强于RGM，对MAC抑制90%细菌生长的最低药物浓度 (MIC90) <0.008 mg/L。Pang等及Kim等的研究结果表明，贝达喹啉对MAC及脓肿分枝杆菌均具有良好的体外抑菌活性。贝达喹啉体外对NTM有较好的抑菌作用，且已被用于NTM肺病的治疗，但报道较少，Gil等报道含贝达喹啉方案治疗2例HIV合并播散性NTM患者，获得了良好结局，1例为脓肿分枝杆菌，1例为MAC，2例耐受性良好，未出现严重不良反应。Erber等报道贝达喹啉联合左氧氟沙星成功治疗1例偶发分枝杆菌所致皮肤和软组织感染，在治疗过程中未出现严重不良反应。Chan等报道贝达喹啉联合氯法齐明和阿米卡星治疗1例4岁急性髓性白血病合并脓肿分枝杆菌骨髓炎患儿，效果良好，无严重不良反应。

笔者报道了含贝达喹啉方案治疗3例NTM病患者，第1例和第2例均为NTM肺病，患者痰分枝杆菌培养和肺泡灌洗液mNGS均检测到MAC，明确诊断为NTM肺病；第3例为埋线减肥后出现皮肤脓肿，患者脓液分枝杆菌培养到脓肿分枝杆菌，未培养到结核分枝杆菌，脓液一般细菌及真菌培养均为阴性，明确诊断为皮肤脓肿分枝杆菌感染。第1例患者为糖尿病共病患者，病情重，应用多种抗NTM药物治疗后仍有发热症状，肺部病变持续进展，血糖控制不理想，加用贝达喹啉后患者病情逐渐好转，血糖控制良好，痰抗酸杆菌涂片及痰分枝杆菌培养阴转，肺部病变逐渐吸收，治疗1年后肺部病变明显吸收好转停药，停药后未再复发。第2例患者因对多种药物过敏，无法组成有效治疗方案，加用贝达喹啉后患者肺部病变明显吸收好转，治疗1年后停药。第3例患者因不能耐受多种抗NTM药物而无法组成有效治疗方案，加用贝达喹啉治疗后皮肤脓肿逐渐吸收好转，未再出现病情反复，治疗1年后停药。在应用贝达喹啉期间可能会有一定的药物不良反应，如QTc间期延长、恶心、厌食、关节疼痛等，以QTc间期延长最为常见，尤其是与莫西沙星、氯法齐明、阿奇霉素、克拉霉素等可导致QTc间期延长的药物联用时需严格把握用药指征，定期监测患者心电图等。笔者报道3例患者应用贝达喹啉时均联合使用了阿奇霉素和 (或) 克拉霉素、莫西沙星、氯法齐明，定期行心电图监测，均未出现QTc间期延长及其他不良反应，患者耐受性较好，有良好的依从性，治疗效果较好，停用贝达喹啉后，未出现病情复发或痰菌复阳的情况。抗NTM药物之间存在不同程度的相互作用，给临床药物选择带来困难，贝达喹啉在与CYP3A4诱导剂 (如利福霉素类) 联用时，其全身暴露量及治疗作用可能减弱，应避免联合使用，与强效CYP3A4抑制剂 (如大环内酯类抗生素) 联用时可能增加其全身暴露量。有研究提示，贝达喹啉与克拉霉素联用时虽然可产生相互作用，但其对血液中药物浓度影响并不显著，通过群体药代动力学模拟，其在临床治疗中仍然是一种合适的方案。但临床治疗中多药联合作用是多因素的，其疗效及不良反应难以预测，还需要更多临床研究加以证实。本文报道的3例患者治疗期间均采用贝达喹啉联合阿奇霉素或克拉霉素的方案，均未出现不良反应。利福霉素与大环内酯类药物亦存在相互作用，有研究发现，大环内酯类药物与利福平联合使用时，克拉霉素和阿奇霉素的血浆浓度峰值分别减少68%和23%，而利福布汀可增加阿奇霉素的血药浓度，当利福霉素需要和大环内酯类药物联合使用时，优先选择阿奇霉素。本文报道的3例患者在治疗期间选择利福平和阿奇霉素联合使用，但未监测患者血药浓度。在临床联合用药过程中，血药浓度监测可能是一种监测药物不良反应发生的有效方法。本研究虽然临床资料有限，但可为贝达喹啉治疗NTM病提供一定参考。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献  王庆：资料收集、整理、文章撰写和修改；丁彩红、解丹和蒋培培：资料收集、整理和分析、解释数据；高绪胜和熊瑜：对文章的知识性内容作批评性审阅

参考文献略

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编辑：孟莉

审校：范永德

发布日期：2023-08-28

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