肿瘤中的另类程序性死亡

程序性细胞死亡(RCD)的机制和开发杀死肿瘤细胞的疗法息息相关。铁死亡(ferroptosis)、焦亡(pyroptosis)等RCD通路的联合激活或抑制性小分子、酶和蛋白降解剂等药物正在开发中。

Nat Rev Drug Discov.

同时研究人员也在不断发现新的独立RCD机制，其中一些具有一定的肿瘤特异性。

双硫死亡disulfidptosis

2023年2月的nature cell biology的一篇研究提出了一种代谢相关的程序性死亡，称之为双硫死亡。SLC7A11高表达的细胞在葡萄糖饥饿的环境下会引起这种细胞死亡。

其机制包括：

①SLC7A11负责半胱氨酸的摄取，因此SLC7A11的高表达或者环境同型半胱氨酸会导致胱氨酸摄取过多，以及细胞内胱氨酸还原受阻。

②正常情况下，胱氨酸的还原需要NADPH，当细胞内NADPH充足时，过量的半胱氨酸将转化为半胱氨酸，从而避免二硫应激的产生。

③NADPH主要是葡萄糖PPP途径代谢的产物。因此，缺少葡萄糖和过量胱氨酸都能导致加速细胞质中NADPH的耗竭。

④随后，在二硫化物应激的压力下，肌动蛋白细胞骨架蛋白之间会形成二硫键，F-肌动蛋白网络崩溃，最终引起双硫死亡。

观察到RAC-WRC介导的肌动蛋白聚合和片状脂肪细胞的形成促进了双硫死亡，WRC的缺失也会导致对双硫死亡的部分抵抗作用。因此，双硫死亡可能涉及多种蛋白质(包括肌动蛋白、细胞骨架蛋白等)中的二硫键结合。

J Exp Clin Cancer Res.

双硫死亡在肿瘤中的影响：

临床前模型中，GLUT抑制剂单药治疗的抑瘤作用较弱，且依赖于SLC7A11的高表达。

用防止二硫代苏糖醇(DTT)、β-巯基乙醇(2ME)和三(2-羧乙基)膦(TCEP)等还原型药物治疗可以完全抑制葡萄糖饥饿诱导的SLC7A11高表达细胞死亡。

不过，在肿瘤中，SLC7A11的过度表达能够促进铁死亡，这和其在双硫死亡中的作用恰恰相反。此外，SLC7A11的过表达也温和地恢复了肾脏中降低的ATP水平。

待解决的问题包括：（1）尚不确定肌动蛋白网络的崩溃是否是导致双硫死亡的唯一机制；（2）目前诱导双硫死亡的方法相对有限；（3）代谢疗法也可能影响免疫细胞。

lysozincrosis溶酶体相关锌死亡

肿瘤的增殖和侵袭依赖于溶酶体机制，因此癌细胞对溶酶体破坏特别敏感。

在肿瘤进展过程中，溶酶体常出现非适应性上调的肥大(hypertrophic)，以匹配肿瘤细胞过度增殖和侵袭所需的高能量需求。溶酶体不仅通过大分子降解提供营养物质促进癌细胞增殖和生存，而且通过分泌溶酶体水解酶消化细胞外基质而促进癌症侵袭和转移。

其中，粘蛋白Trp通道1(TRPML1)是一种非选择性的阳离子通道，对钙离子以及重金属离子如Fe2+和Zn2+都具有通透性。TRPML通道在各种溶酶体功能中发挥重要作用，包括溶酶体运动、膜运输、溶酶体胞吐、溶酶体生物发生和重金属稳态。

与正常细胞相比，转移性黑色素瘤细胞中ML1的表达显著上调。虽然在生理条件下，ML1介导的溶酶体锌离子释放是细胞稳态所必需的，但在转移性肿瘤细胞中这一途径的过度激活可能会诱导其死亡。

小鼠实验显示，TRPML特异性合成激动剂(ML-SAs,TRPML-specific synthetic agonists)能够选择性地在转移性黑色素瘤细胞中诱导迅速的坏死样细胞死亡。

ML-SA的细胞毒作用并不受到钙离子的影响，而是依赖锌离子的。ML1激活后，能够通过释放肿瘤细胞溶酶体中的锌离子导致细胞死亡。并且这种导致细胞死亡的机制不受靶向坏死性凋亡、细胞凋亡、铁死亡和自噬的多种抑制剂的影响。

目前认为ML-SA细胞毒性的细胞死亡机制是：ML1激活后释放溶酶体中的锌离子到胞浆中，造成的锌离子超载会导致线粒体损伤，从而使细胞快速耗竭ATP。

Cell Rep.

某些依赖锌离子的酶或锌离子调控的线粒体膜蛋白可能是ML-SA诱导细胞死亡的关键介质。

这种溶酶体相关锌离子依赖的细胞死亡是迅速的，通常发生在几小时内。但抑制ML1也能抗肿瘤细胞增殖，只是相对缓慢（数天）。

正常细胞中TRPML1的表达较低，不容易受到TRPML1激动剂的影响，因此有可能作为一个潜在靶点。

参考文献：

1.Hadian, K., Stockwell, B.R. The therapeutic potential of targeting regulated non-apoptotic cell death. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00749-8

2.Liu, X., Nie, L., Zhang, Y. et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol 25, 404–414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01091-2

3.Zheng P, Zhou C, Ding Y, Duan S. Disulfidptosis: a new target for metabolic cancer therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Apr 27;42(1):103. doi: 10.1186/s13046-023-02675-4. PMID: 37101248; PMCID: PMC10134647.

4.Du W, Gu M, Hu M, et al. Lysosomal Zn2+ release triggers rapid, mitochondria-mediated, non-apoptotic cell death in metastatic melanoma. Cell Rep. 2021;37(3):109848. doi:10.1016/j.celrep.2021.109848

来源： 闲谈 Immunology 2023-08-25