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肺癌也检测HRR基因?报告中这个指标高要警惕遗传风险!

2023-08-28 16:45   绘真医学

在本研究中,原发性肺癌患者常规进行肿瘤测序,在部分患者中发现致病性HR通路基因变异。

同源重组(HR)修复通路在DNA双链断裂修复中起关键作用,胚系HR通路基因变异与多种癌症(包括乳腺癌和卵巢癌)风险增加有关。同源重组缺陷(HRD)也是一种可靶向治疗的表型。1109例肺癌进行了体细胞(仅肿瘤)测序。筛查14个HR通路基因变异,包括BRCA1,BRCA2和ATM。回顾临床、病理和分子数据。在56例原发性肺癌患者中发现了61个HR通路基因变异。使用≥30%的突变丰度(VAF)进一步过滤,在17例患者中发现了17个HR通路基因变异。ATM基因变异最常见(9/17),包括2例患者存在c.7271T>G(p.V2424G),胚系起源的该变异与家族性癌症风险增加有关。在17例患者中,4例有肺癌家族史,其中3例存在ATM基因变异,怀疑为胚系起源。另外3例患者检出BRCA1/2或PALB2基因变异,这几例患者先前接受了胚系检测,这些变异确认为胚系变异,肺癌是其中2例患者的首个癌症。肿瘤测序识别的较高VAF(≥30%)的HR修复通路基因变异可能提示胚系起源。分析个人和家族史,某些变异可能与家族性癌症风险有关。患者年龄、吸烟史和驱动突变状态可能不能有效识别潜在的HR通路基因胚系变异。最后,本研究队列中ATM突变的相对富集提示ATM突变可能与肺癌风险相关。

研究背景

同源重组(HR)修复通路在DNA双链断裂修复中起关键作用。简而言之,该通路可由MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合物识别DNA双链断裂,随后ATM激活,广泛的DNA处理(末端切除,由BRCA1-PALB2-BRCA2和RAD51旁系同源物促进),同源搜索(加载RPA和RAD51后),然后同源模板依赖性修复。HR修复通路基因体细胞变异,包括BRCA1和BRCA2基因变异,已在一些非小细胞肺癌(NSCLC)标本中发现,但这些变异的临床意义仍然知之甚少。相比之下,HR通路基因变异在其他几种癌症中具有显著的预后和预测意义。胚系HR基因突变与癌症风险增加有关,如遗传性乳腺癌-卵巢癌(HBOC)综合征。然而,许多实验室开展仅肿瘤测序,胚系与体细胞区分可能较困难。较高的突变丰度(VAF)可能提示胚系起源,尽管始终建议通过正式的胚系检测进行确认。

通常认为,肺癌主要与环境因素有关。只有少数胚系变异与肺癌风险增加有关(如EGFR p.T790M)。美国医学遗传学和基因组学学会为癌症易感性评估的转诊提供了指导,但实践指南未涉及肺癌。肺癌患者不常规接受遗传咨询。在评估癌症家族史时,亲属罹患肺癌的意义往往不清楚。本研究探索了56例NSCLC患者肿瘤检测到的HR通路基因变异及其与临床、病理和分子特征的相关性。

研究结果

数据回顾和患者选择

测序panel包括14个HR修复通路基因,即ATM,ATRX,BRCA1,BRCA2,BRIP1,CHEK2,MRE11A,NBN,PALB2,RAD50,RAD51,RAD51B,RAD51C和RAD51D,包括在HR修复中有明确作用的基因(如BRCA1/2)以及最近确定的基因(如ATRX)。回顾了1109例肺癌的分子数据,在56例NSCLC患者中发现了61个疾病相关/可能与疾病相关的变异。ATM基因变异最常见(24/61个变异),其次是BRCA1(9个变异),ATRX(4个变异)和BRCA2(4个变异)(图1)。在5例患者中发现了多个HR通路基因变异,其中3例患者ATM基因存在2个与疾病相关的变异。56例患者包括49例腺癌、1例鳞状细胞癌(SCC)和6例非特殊类型(NOS)。患者诊断年龄在39至91岁之间(中位68岁)。55例患者有吸烟史信息,50例患者吸烟史阳性,5例从不吸烟。41例患者有更详细的吸烟史,平均吸烟量为39.5包年。在这56例HR修复通路基因突变患者的致癌驱动突变中,KRAS共突变最常见(30/56例患者),其次是EGFR和MET(各2例患者)。还识别了ALK,NRAS和ERBB2驱动突变,各有1例患者检出。有19例患者未发现驱动基因突变。TMB范围为0至34.3个突变/兆碱基(平均7.4)。

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图1. 56例NSCLC患者疾病相关/可能与疾病相关的HR通路基因变异瀑布图

VAF较高的变异

推断VAF较高的HR基因变异更有可能为胚系起源,根据VAF过滤变异。在17例患者中观察到17个VAF≥30%的变异。虽然胚系变异通常在VAF约为50%的情况下被鉴定,但选择30%的VAF来提高识别潜在胚系变异的灵敏度,因为胚系变异的VAF范围可能很广,与生物学(如拷贝数变化)和技术(如低读取深度)均有关。在17例存在VAF≥30%的HR通路基因变异的患者中,4例患者既往有癌症个人史(图2)。在17例高VAF患者中,16例家族史信息可及。根据NCCN HBOC标准,2例患者的家族史被认为是重要的,也就是说,患者符合胚系检测标准,一例患者有一个一级亲属有卵巢癌病史,另一例患者有一个二级亲属患有卵巢癌。7例患者乳腺癌家族史阳性,其中6/7为一级亲属,尽管诊断年龄和癌症亚型(如三阴性)信息不可及。类似地,3例患者前列腺癌家族史阳性,但无法获得有关特定疾病特征(格里森分级、疾病负荷、临床病程)的信息。1例患者(二级亲属)胰腺癌家族史阳性。除了典型的HBOC相关癌症外,4/16例患者有肺癌家族史,所有这些患者都至少有一个一级亲属患病。

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图2. 17个VAF≥30%的HR通路基因变异

在分析的14个HR通路基因中,只有7个基因存在VAF≥30%的变异,其中ATM基因变异最常见(9/17例患者)。在胚系变异中,ATM通常被认为是中等癌症风险基因,ATM p.V2424G(NM_000051.4: c.7271T>G)除外,与其他ATM变异相比,该ATM变异与更高的癌症风险相关。在2例患者中观察到ATM p.V2424G,VAF分别为55%和77%,这两例患者均有乳腺癌家族史。识别了其他7个疾病相关/可能与疾病相关的ATM变异,主要为破坏性移码和无义突变。一个CHEK2变异(NM_001005735.1: c.1412C>T;p.S471F,相当于NM_007194.4: c.1283C>T)比较特别,携带该变异的患者有九个亲属有癌症史。

高VAF的HR基因变异及其与胚系/重复体细胞测序结果的相关性

3例患者基于体细胞测序结果,接受了胚系检测。所有这3例患者致病性胚系变异均为阳性(表1)。在本研究纳入的14个HR基因中,癌症风险最高的是BRCA1,BRCA2和PALB2,在这些高风险基因中每个都发现了胚系致病性变异。分析体细胞测序结果,BRCA1和BRCA2变异的VAF分别为69%和65%,提示可能发生杂合性缺失(LOH)。在2例患者中,肺癌为首个癌症,没有其他癌症个人史。一例66岁确诊肺癌的患者,疾病相关BRCA1变异(NM_007300.4: c.1799delT; p.I600Tfs*12)被证实为胚系起源,一级亲属罹患卵巢癌和乳腺癌(分别为母亲和姐姐)。一例患者携带胚系BRCA2变异(NM_000059.4: c.5946delT; p.S1982Rfs*22),既往有三阴性乳腺癌病史,比肺癌早12年。一例患者59岁确诊肺癌,携带的PALB2变异(NM_024675.4: c.3323delA; p.Y1108Sfs*16)被证实为胚系起源,外祖母有卵巢癌病史。所有这三例患者都有吸烟史,其中两例患者包年史未知。

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表1. 胚系检测结果及家族史

另外三例患者进行了重复体细胞(仅肿瘤)测序,未进行胚系检测(表2)。如果在同一患者的两个异时性肿瘤中均检测到HR通路基因变异,这些变异为胚系起源的可能性增加。在所有三例接受重复体细胞测序的患者中,始终检测到HR通路基因变异。其中两例患者存在ATM p.V2424G变异,一例患者存在BRIP基因变异。在一例患者中,ATM p.V2424G变异在两个独立的异时性肿瘤中检出,这两个肿瘤携带两个不同的KRAS突变,为该患者ATM基因变异为胚系起源提供了进一步支持。

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表2. 三例有重复测序结果的患者检测到的VAF≥30%的HR基因变异

比较高VAF与低VAF患者

上述数据提示,本研究中至少有六例患者(接受过胚系或重复体细胞测序)可能携带HR通路基因胚系变异,证实了VAF≥30%用于识别潜在胚系变异的潜在效用。相比之下,低VAF的HR通路基因变异更可能为躯干,可能为乘客突变,在肿瘤进展/进化过程中获得。鉴于这种区分可能有助于选择需要进行胚系检测的患者,我们比较了具有高VAF与低VAF变异的患者的临床病理学特征,这可能进一步有助于区分。比较低或高VAF的HR基因变异患者,两组在诊断年龄,20+包年吸烟者比例或平均包年(如果信息可及,表3)方面没有差异。此外,两组在肿瘤有/没有可靶向基因突变比例方面没有显著差异,KRAS在两组中均为最常见的致癌驱动突变。有趣的是,VAF≥30%组的TMB显著较低(Mann-Whitney P=0.0036),尽管两组的范围都很宽(VAF≥30%组为0-12.0/Mbp,VAF<30%组为0-34.3/Mbp)。因此,除了VAF和TMB的差异外,传统的临床、病理或分子特征似乎都不是识别潜在HR通路基因胚系变异的有用标志。

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表3. 有/无高VAF(≥30%)HR基因变异患者的比较

 讨 论 

本研究在56/1109例(5.0%)肺癌标本中发现了HR通路基因变异(在我院分类为疾病相关或可能与疾病相关),VAF范围较广。大多数变异(44/61,72.1%)的VAF<30%,这些变异可能是肿瘤进化过程中获得的乘客突变,不太可能为胚系起源,不太可能与LOH相关。其余17例患者携带VAF≥30%的HR基因变异,其中较高的VAF提示某些变异可能为胚系起源。这些变异中的一部分,包括与疾病相关的BRCA1/2或PALB2突变,以及ATM变异,与较高的VAF相关,通常与癌症个人和/或家族史有关。虽然30%的VAF阈值在本研究中是有用的,但其用于识别潜在胚系变异的灵敏度和特异性有待进一步研究。

由于多种原因,肺癌患者的遗传咨询可能具有挑战性,包括这些患者的生存期通常较短,肺癌的5年生存率(~21%)与乳腺癌(90%)有很大不同[监测、流行病学和最终结果(SEER)数据,2020年6月获取]。文献中关于“家族性肺癌”的讨论很有限,唯一确定EGFR p.T790M变异会提高风险。许多肺癌患者有吸烟史,这也可能是家庭成员的共同危险因素(一手和/或二手烟)。我们的数据表明,肺癌患者可能携带致病性胚系HR通路基因变异,体细胞检测可能发现其存在。患者特征(如年龄较大和吸烟史)不太可能有助于识别胚系HR通路变异。因此,对于所有体细胞检测发现高VAF致病性变异的患者,应考虑进行胚系检测。尽管只有三例高VAF的HR通路基因变异患者接受了胚系检测,但值得注意的是,这三例患者均HR基因变异阳性,提示肺癌可能是致病性BRCA1或PALB2基因变异患者的首个癌症。

在本研究分析的14个HR基因中,ATM变异是最常见的,这可能与ATM基因较大(146619 bp,基于hg19)有关。然而,一些其他的HR通路基因大小相当,包括BRCA1(125951 bp)。在我们的肺癌患者中观察到的许多ATM基因变异,基于高VAF和临床病史,高度怀疑胚系起源。重复体细胞测序数据具有提示性,特别对于两个独立的异时性肿瘤携带相同ATM基因变异的患者。几个ATM单核苷酸多态性与肺癌风险增加有关,包括rs189037(c.-111G>A,转录本NM_000051.3),rs664677(c.3078-77C>T)和rs664143(c.8850 + 60A>G)。最近,一项病例对照研究分析了1083例肺腺癌患者,发现罕见有害胚系ATM变异在肺腺癌患者中更常见(比值比为4.6)。该研究中发现的ATM基因变异与本研究中鉴定的变异没有重叠,原因之一可能是我们exon-centric测序panel的设计。本研究数据还支持ATM基因变异可能与家族性肺癌风险增加有关,吸烟可能会进一步加剧风险。

总之,在本研究中,原发性肺癌患者常规进行肿瘤测序,在部分患者中发现致病性HR通路基因变异。对于HR通路基因变异VAF较高的患者,包括具有ATM基因变异的患者,无论诊断年龄和吸烟史如何,进一步的胚系检测可能对患者及其亲属有价值。

参考文献:

Yoon JY, Roth JJ, Rushton CA, Morrissette JJD, Nathanson KL, Cohen RB, Rosenbaum JN. Homologous recombination pathway gene variants identified by tumor-only sequencing assays in lung carcinoma patients. Transl Lung Cancer Res. 2023 Jun 30;12(6):1236-1244. doi: 10.21037/tlcr-22-749. Epub 2023 Jun 8. PMID: 37425424; PMCID: PMC10326790.

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