双靶点CAR-T细胞疗法的开发

一、双靶点CAR-T细胞疗法的开发意义

CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤方面取得了突破性的成果，但在进一步提高疗效和拓展适应症方面面临着困难和挑战。为了克服这些问题，研究人员开始着手开发双靶点CAR-T细胞疗法，以期望取得更好的治疗效果。

二、CAR-T细胞疗法的主要挑战：

（1）靶点逃逸导致的复发：有些肿瘤细胞可以通过减少目标抗原的表达或产生变异形式来逃避CAR-T细胞的攻击，从而导致肿瘤的复发。

（2）靶点表达特异性不足引发的毒性：CAR-T细胞对特定抗原的识别可能会引发非特异性的杀伤作用，对正常组织造成损害。寻找足够安全有效的靶点是一个具有挑战性的任务。

（3）肿瘤微环境限制：实体瘤的肿瘤微环境对CAR-T细胞的浸润和杀伤作用存在限制，影响治疗效果。

（4）高昂的生产成本：CAR-T细胞疗法的生产成本较高，进一步限制了其可及性和推广应用的范围。

三、双靶点CAR-T细胞疗法的方案： 为了解决上述问题，研究人员提出了几种不同的双靶点CAR-T开发方案：

（1）序贯治疗：最简单的把两个CAR序贯治疗或者合并一起回输，不需要开发，两个产品去序贯，可灵活调整组合和剂量。缺点也比较明显：生产成本高（2个产品），从临床的实践上来观察，两个CAR-T一起回输或者序贯回输，可能某一靶点CAR起主要作用。

（2）并联结构：通过在一个细胞上表达两个CAR-T细胞，实现双顺反子结构。然而，CAR分子较大可能导致病毒包装或转导效率降低，并且两个胞内信号容易出现耗竭情况。

（3）共转导：使用两个病毒共同转导T细胞，从而实现单个CAR-T细胞产品的双靶向效应。然而，细胞产品复杂性增加，包括单靶点CAR-T、双靶点CAR-T和未转导的T细胞，质控困难。

（4）串联结构：在CAR-T细胞中采用唯一的胞内段，将两个单链抗体的胞外识别结构域进行串联。然而，胞外结构复杂，开发难度大。

四、总结：

双靶点CAR-T细胞疗法的开发旨在解决CAR-T疗法面临的靶点逃逸和靶点特异性不足的问题。通过同时靶向两个或更多的肿瘤相关抗原，可以防止靶点逃逸并覆盖更多患者，从而实现更好的治疗效果。不同的开发方案有各自的优缺点，需要在实践中进一步验证其安全性和有效性。双靶点CAR-T细胞疗法的研究为CAR-T领域的发展带来了新的可能性，为更多患者带来希望。

主要参考文献 

1 Cronk, R.J.; Zurko, J.; Shah, N.N. Bispecific Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for B Cell Malignancies and Multiple Myeloma.Cancers 2020, 12, 2523. https://doi.org/10.3390/cancers12092523

2 Wong, D.P., Roy, N.K., Zhang, K.et al. A BAFF ligand-based CAR-T cell targeting three receptors and multiple B cell cancers. Nat Commun 13, 217 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27853-w

3 He, Xin et al. “Bispecific and split CAR T cells targeting CD13 and TIM3 eradicate acute myeloid leukemia.” Blood vol. 135,10 (2020): 713-723. https://doi.org/10.1182/blood.2019002779

打赏