Aging Cell | 方燕姗课题组发现异染色质沉默介导的免疫抑制在衰老过程中调控神经胶质细胞和血脑屏障完整性

衰老被认为是一种不可避免和不可逆转的生命过程，其特点是许多生理功能的逐渐衰退或改变，其中包括免疫系统和免疫功能。一方面，适应性免疫随着年龄的增长而下降，导致免疫功能老化；另一方面，天然免疫水平随年龄逐渐增高，与衰老和疾病尤其是神经退行性疾病密切相关。尽管年龄增长会导致全基因组范围内免疫相关基因的上调，但目前尚不清楚这种广泛水平的免疫上调是否仅仅是免疫反应随年龄累积的效应，还是这些基因在染色质水平上被协同调控而随着年龄其调控机制出现了异常。

胶质细胞在哺乳动物神经系统中占据了超过一半的细胞比例，其功能涵盖许多方面包括神经免疫和神经炎症。胶质细胞的另一个重要作用是参与维持血脑屏障的功能，以保持大脑的稳态和生理功能。在正常衰老以及神经系统疾病中均有血脑屏障破损的发生，而过度免疫激活和血脑屏障的破损都与年龄和神经退行性疾病相关。但是，对于衰老过程中胶质细胞的免疫调节机制以及它们对血脑屏障完整性的影响，目前的认知和理解尚不清晰。

2023年8月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组在Aging Cell上发表题为“Heterochromatic silencing of immune-related genes in glia is required for BBB integrity and normal lifespan in Drosophila”的研究论文，报道了一个果蝇基因通过异染色质沉默途径抑制胶质细胞中免疫相关基因的异常表达，维持衰老过程中血脑屏障和神经系统完整性的新功能和新机制。

在这项研究中，作者们利用果蝇模型进行了转基因RNAi筛选，发现CG32529基因的敲低显著缩短了果蝇寿命并且导致年龄相关的神经退化。有趣的是，只有在胶质细胞中而不是神经元中敲低该基因会显著缩短寿命，并引起年龄相关的胶质细胞形态异常、血脑屏障破坏和大脑空洞。鉴于此，文章作者们将这个基因命名为Glia-associated Aging and Degeneration (GLAD)。进一步的研究显示，GLAD调控多种果蝇免疫相关基因特别是抗菌肽的表达，其中Imd（相当于哺乳动物的NF-κB）信号通路的失调是GLAD缺失引起胶质细胞异常、血脑屏障破坏和寿命缩短的主要原因。

在接下来的机制解析中，作者们发现果蝇的GLAD基因编码一个异染色质结合蛋白，对于组蛋白基因如H2A和H3在细胞分裂S期的一过性短暂高表达和及时下调发挥着重要调控作用。更有趣的是，GLAD蛋白还与多种免疫相关基因的启动子区域结合，使得这些基因的表达在细胞分裂过程中保持沉默；而下调GLAD水平会引起一系列免疫相关基因在细胞分裂的S期和G2/M期发生持续性异常表达。并进一步揭示，果蝇大脑中GLAD 水平随着年龄逐渐下降，使其对胶质细胞中免疫相关基因表达的抑制作用逐渐减弱，这可能是基因组水平果蝇免疫基因随年龄上调、抗菌肽过度表达并引起血脑屏障通透性改变的一个主要原因（图1）。

综上所述，该工作首次揭示了异染色质在神经免疫和大脑衰老过程中的重要作用，提出了一个异染色质沉默介导的免疫抑制和衰老过程中神经免疫失调的新范式。GLAD介导的异染色质沉默在细胞分裂过程中对胶质细胞的特定调控作用，体现了大脑中维持胶质细胞和神经元正常形态和功能所需的不同要求和差异性调控机制，为理解神经衰老的分子机理提供了全新的观点和视角。此外，Bahd1是GLAD在哺乳动物中可能的同源基因，并有研究显示BAHD1沉默干扰素响应基因并调节先天免疫防御以应对细菌感染。由此可见，BAHD1和GLAD在调控异染色质和免疫沉默的分子功能上是保守的，但其在哺乳动物神经系统以及大脑衰老过中的作用和机制还有待进一步探究。