偏头痛与卵圆孔未闭的研究进展

偏头痛的患病率很高，全球发病率高达12%，且女性多见。目前国际头痛分类第3版对偏头痛进行了的详细的分类并制订了相应的诊断标准，先兆偏头痛和无先兆偏头痛两大类型为主，两种头痛均会反复发作，无先兆性偏头痛的发作时间持续4～72h，日常体力活动可能加剧的搏动性头痛，且伴有自主神经系统功能障碍，如恶心呕吐或畏光、畏声。25%～30%偏头痛患者在发作前1h内或头痛时会出现可逆的视觉、感觉或其他中枢神经系统症状，即所谓的先兆性偏头痛，其中最易出现的先兆是视觉症状。

卵圆孔未闭（PFO）是最常见的先天性心脏结构异常，近年来越来越多的研究提示，偏头痛（尤其是先兆性偏头痛）与PFO有关。

本文旨在从PFO的解剖结构、偏头痛与PFO的相关性、PFO引起偏头痛的可能机制，以及PFO封堵术治疗偏头痛的疗效展开论述，为深入了解两者间关系及临床治疗现状提供参考依据。

PFO及其解剖结构

卵圆孔是胎儿时期心房间的一种正常结构，自妊娠第4周起，原发隔和继发隔从心房顶部开始生长，将胎儿心房分成左右两半，随着原发隔的生长，隔膜上出现穿孔，这些穿孔融合形成继发孔。在原发隔的右侧，另一层膜从房间隔室壁生长形成镰状继发隔，并与继发孔重叠，继发隔上的椭圆形窗口叫作卵圆窝。在卵圆窝的前上边缘，原发隔与继发隔未融合的部分，形成了一个片状瓣膜，构成卵圆孔。母体含氧量高的脐静脉血液可以经过卵圆孔由右心房直接流向左心房，由于出生后左心房压力较右心房高，使原发隔与继发隔紧密相贴，卵圆孔发生功能性闭合，12个月内瓣膜将融合达到解剖上的闭合。若原发性隔与继发隔在幼儿3岁以前未成功融合即为PFO。

有回顾性研究指出，经尸检及超声检查发现一般人群PFO的患病率为14.7%～31.3%。尸检报告显示女性的PFO直径大于男性，PFO长度和直径随年龄增长而增加，但该结论是通过对比不同年龄段的人群所得，并不是监测同一人群不同年龄的PFO变化，故PFO的长度与大小是否会随年龄增长而改变其实并不明确。

偏头痛与PFO的关系

经颅多普勒超声造影发现先兆偏头痛患者和正常对照组的RLS率分别为41%和16%，两组比较差异有统计学意义。近年来，偏头痛与PFO的关系成为研究热点，先兆偏头痛和PFO之间似乎有着更密切的联系，有先兆的偏头痛患者PFO发生率为46.3%～88.0%，而无先兆的偏头痛患者发生率为16.2%～34.9%。2016年1项系统评价共纳入5572例受试者，结果显示偏头痛患者PFO发生率是健康对照者的3.36倍，其中先兆性偏头痛患者PFO发生率是健康对照者的2.46倍，而无先兆性偏头痛患者与健康对照者的 PFO率比较无差异。  

2018年1项针对中国人群的多中心大样本病例对照研究，共纳入了931例偏头痛患者（先兆性偏头痛240例，无先兆性偏头痛691例）和282例健康对照者，结果显示有先兆偏头痛组和无先兆偏头痛组RLS率分别为63.8%和39.9%，均高于健康对照组（29.4%），两组与对照组比较有差异。相反，也有研究结果显示偏头痛患者与健康对照者的 PFO 发生率比较无差异。有意思的是，有调查研究显示，伴视觉先兆的偏头痛患者、存在视觉先兆但在时间上先兆与偏头痛不相关的患者及仅有视觉先兆的非偏头痛患者的PFO发生率分别为96%、72%和67%，与对照组比较均有差异，且经PFO封堵术治疗后，分别有52%、75%和80%患者的先兆症状得到改善，这表明RLS或许也是视觉先兆的形成机制之一。

PFO致偏头痛的相关机制

偏头痛与PFO之间的关系并不意味着确切的因果关系，PFO致偏头痛的发病机制至今尚不明确，目前公认的可能机制及假说有以下几种。

RLS假说

心内血液经PFO由右心房流向左心房，导致未经肺毛细血管氧合代谢的静脉血直接进入动脉系统，发生短暂性低氧血症可导致脑微梗塞，引起偏头痛发作。有关PFO封堵术后残余分流的研究也表明，术后残余分流的患者偏头痛改善不明显，这进一步印证了RLS或反常栓塞可能是PFO致偏头痛发作的病理机制。

反常栓塞假说

反常栓塞假说是PFO致偏头痛发作最可能的病理、生理机制。当PFO存在时，静脉血液中的微小栓子（静脉血栓、空气栓子及脂肪栓子等）可能会绕过肺循环的过滤作用直接进入动脉，发生“反常栓塞”事件，导致颅脑动脉供血区的低灌注或皮质扩散性抑制，引发疼痛性神经源性炎症，触发偏头痛，而皮质扩散性抑制也是引起偏头痛先兆的机制之一。反常栓塞更易发生在后循环，引起先兆视觉障碍，这也与先兆性偏头痛患者中视觉先兆最为多见相符。该假说或许可以解释应用抗血小板药物或抗凝药物后，以及房颤射频消融术后偏头痛较前缓解的现象。

血管活性物质假说 5-羟色胺（5-HT）、降钙素基因相关肽等血管活性物质，可以介导中枢痛觉信号的传递，也可能通过损害脑血管舒缩反应性和自动调节能力，引起血管收缩，导致偏头痛。心内分流可使血管活性物质绕过肺循环进入动脉血，不被肺毛细血管中的酶所灭活，直接透过血脑屏障刺激三叉神经系统引起偏头痛。在发生短暂性低氧血症或反常栓塞时，血管内大量血小板聚集可导致5-HT释放增加，引起局部血管收缩，同时影响微栓子的清除速率，导致脑血管舒缩反应性进一步下降，促使偏头痛发作。但目前5-HT在PFO相关性偏头痛发作时的具体病理、生理机制尚不明确，仍需要更多研究探索 PFO相关偏头痛急性期、缓解期及先兆期的5-HT水平变化。

遗传因素

有研究发现，在某些家族性先兆性偏头痛患者中，PFO与先兆性偏头痛具有共同的常染色体显性遗传特征。偏瘫型偏头痛是一种罕见的先兆性偏头痛亚型，由编码离子通道和转运蛋白的主要基因CACNA1A、ATP1A2和SCN1A突变引起。在偏瘫型偏头痛中，不完全外显率、环境触发因素和表型表达之间的关系尚不明确，而PFO可能是影响偏瘫型偏头痛表型表达的因素之一。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是由NOTCH3基因突变导致的一种遗传性小血管疾病，主要临床表现为反复发作的卒中、痴呆和先兆偏头痛。有研究发现CADASIL患者PFO发病率明显更高，提示两者之间可能具有相同的遗传起源。事实上NOTCH3基因在胚胎期间也在心脏前体中表达，并且调控心脏瓣膜和房室间隔等结构的形态发育。此外，GUO等也提出了脑血流自动调节功能受损也可能是偏头痛的潜在机制之一。总之，PFO导致偏头痛的病理生理机制十分复杂，各种假说之间并不独立，偏头痛可能是多种途径共同导致的结果。

卵圆孔封堵术治疗偏头痛

目前，临床上将可预防或控制急性发作的口服药物作为偏头痛的首选治疗手段，但口服药物治疗无效或难以耐药物副反应的患者不在少数，也有部分患者对同一药物治疗的反应时好时坏，稳定有效的个体化治疗方案已成为患者的迫切需求。 PFO合并偏头痛的多种机制假说中，核心机制是由于PFO使心腔内发生了RLS，导致含氧量低的静脉血液、微栓子或血管活性物质等，通过未闭合的卵圆孔由静脉血液进入动脉系统，从而引发偏头痛。因此，对于合并PFO的偏头痛，经皮卵圆孔封堵术可作为治疗手段之一，该手术并发症较少，安全性也较高。

2000年来已有大量观察性研究发现PFO封堵术治疗后偏头痛的改善具有统计学意义，一项针对2016年之前发表的21项病例对照研究的系统回顾分析显示，经封堵术治疗后有14%～85%的患者痛症状得到了明显改善，其中 25%～85%为先兆性偏头痛患者，14%～50%为无先兆偏头痛患者，先兆性偏头痛和无先兆偏头痛患者的头痛改善率分别为4%～58%和20%～68%。术后长期随访结果也显示患者预后良好。

END

文章来源：万林姗，宋秀娟，刘燕燕，付宝生，马杰，张彤，张晗，王岳恒.偏头痛与卵圆孔未闭的研究进展.中国现代医学杂志. 2023,33(10)

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