【爱儿小醉】比较左西孟旦与米力农用于儿童心脏手术的正性肌力支持作用：一项随机试验的结果

上海儿童医学中心

引言

心肌收缩力降低导致的低心排综合征（LCOS）是儿童先心病术后最主要的并发症和死亡原因。其治疗主要是调整心脏前后负荷、增加心肌收缩力、维持正常的心律和适宜的心率。目前，米力农是首选药物，也有研究证明左西孟旦对于维持儿童心脏手术后心输出量安全有效。钙离子增敏剂左西孟旦，具有增加心肌收缩力和扩张血管的双重功效，可以明显改善心衰患者的血流动力学状态。研究表明，左西孟旦较米力农和多巴酚丁胺更能明显改善急性心衰患者的临床症状，改善心脏收缩功能，降低近期再住院率。Thorlacius等通过超声心动图的二维斑点追踪方法评估左、右心室纵向应变力(LS)来比较这两种正性肌力药物对先心病患儿围术期心功能的影响，结果“Levosimendan Versus Milrinone for Inotropic Support in Pediatric Cardiac Surgery: Results From a Randomized Trial”发表在2020年的Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia上。

方法

研究纳入72名幼儿,年龄1~12月，先心病种包括室间隔缺损(VSD)、完全性房室间隔缺损(AVSD)及法洛四联症(TOF)，均在体外循环下行心内直视矫治手术。

排除标准包括缺乏父母知情同意、既往心内直视手术史、持续感染、肾脏疾病、术前24小时内使用肾毒性药物、早产、术前需要机械通气和/或血管活性药物和/或体外膜肺氧合（ECMO）支持。

患者随机分为米力农组或左西孟旦组，CPB开始后立即输注药物，左西孟旦的负荷剂量和泵注维持剂量分别为12 mg/kg和0.1 mg/kg/min；米力农的负荷剂量和泵注维持剂量分别为48 mg/kg和0.4 mg/kg/min。CPB 撤机后常规经食道超声心动图检查，若发现心肌收缩功能下降，则额外给予补充剂量（负荷剂量的一半）。且麻醉医生可根据患儿具体情况调节药物的输注速率，左西孟旦的最大剂量为0.16 mg/kg/min，米力农为0.67 mg/kg/min。

CPB前后的目标平均动脉压分别维持在30mmHg和45mmHg。维持血红蛋白、血清乳酸和钙离子的目标水平分别为>100 g/L、<2 mmol/L和>1.2 mmol/L。CPB停止后即刻、CPB后2、6、12、24小时，以及术后第1天（POD 1）进行超声心动图时记录血流动力学参数。术前心衰患儿采用罗斯（Ross）儿童心衰评分进行心衰分级。采用亚里士多德综合评分(Comprehensive Aristotle score)和先心病手术风险调整评分(RACHS-1)作为风险评估工具。依据改良Wernovsky方法计算正性肌力评分(IS)。

超声心动图二维斑点追踪方法：记录术前、POD 1上午和出院前的超声心动图。从心尖四腔心视图分析心肌应变、左心室射血分数（LVEF）及右心室面积变化分数(RV-FAC)。由1名资深小儿心脏专科医生使用VVI程序在收缩中期的单帧静止图像中对左室心内膜表面进行手动描记。描记从二尖瓣环的室间隔边缘开始，延伸至心尖，再回到二尖瓣环的外侧边缘。对于右心室，心内膜表面的手动描记从三尖瓣瓣环外侧边缘开始，延伸至心室顶端，再从心底部返回到三尖瓣瓣环的室间隔边缘。使用VVI自动计算心动周期每一帧的速度矢量。VSD区域或术后的补片区域排除在分析之外。

为评估当前研究的样本量，在整个研究样本中，基于POD 1（主要终点）上LV-LS的绝对值进行了事后幂计算。若POD 1两组间LV-LS的差异为30%，功率为80%，显著性水平为0.05，标准偏差为4.1，则每组需要19名患者；若差异为25%，则每组需要27名患者。组间比较，二分类变量使用Fisher精确检验，非有序分类变量采用卡方检验，连续变量使用Mann-Whitney U检验。假设非结构化协方差模式，组间和组内随时间的差异使用混合模型重复测量的方法。将POD 1的LV-LS与自变量先心病变、年龄、术前NTproBNP、研究中心、研究药物、基于年龄的Ross分级、亚里士多德综合评分和CPB时间，进行线性回归分析。P <0.05为统计学差异显著。

结果

两组患儿基本资料比较无显著差异。左西孟旦组1例患儿，米力农组2例患儿在CPB期间额外给予补充剂量的研究药物。每组分别有2例患儿增加了药物的输注速度。两组患儿都没有使用多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性药物。两组患儿的血流动力学变化及POD 1的超声心动图检查结果比较无显著差异。此外，两组术后机械通气时间、住院时间、死亡率和不良事件发生率等比较也无显著差异。

与术前比较，两组患儿POD 1的LV-LS都明显受损，米力农组恶化 33%，P <0.0001；左西孟旦组恶化39%，P < 0.0001。出院时，两组患儿的LV-LS均部分恢复到术前水平。两组患儿术前、POD 1和出院前的LV-LS比较无显著差异（P值分别为 0.57、0.12和0.14）。但是，与米力农组相比，左西孟旦组患儿POD 1的LV-LS受损更严重；而出院时，则为米力农组的LV-LS受损更严重。

与术前比较，两组患儿POD 1的右心室纵向应变（RV-LS）也都有所下降(米力农组恶化42%，P <0.0001；左西孟旦组恶化50%，P <0.0001)，出院时均部分恢复。两组患儿术后RV-LS、左心射血分数（LVEF）和右心室面积变化率(RV-FAC)比较无明显差异。按先心病病种划分，除了VSD患儿术前RV-LS值较低外，其他患儿双心室的测量值随着时间变化非常相似。

线性回归分析结果显示，术前NTproBNP与POD 1的LV-LS显著相关(P = 0.014;β评分0.9[95%置信区间0.21.6])。其他变量与POD 1的LV-LS无相关性。

结论

研究通过二维应变超声心动图评估发现，左西孟旦和米力农用于儿童先心手术都不能阻止术后早期（POD 1）LV-LS (30%-40%)或RV-LS(40%-50%)的大幅降低，出院时双室LS仅部分恢复。POD 1和出院时，两组患儿的LV-LS和RV-LS比较无明显差异。术前NTproBNP对于POD 1的LV-LS具预测价值。尽管VSD、AVSD和TOF的血流动力学改变导致左心室负荷不同，但心脏缺损类型与术后LV-LS并无相关性。

“爱儿小醉”点评

超声心动图是诊断心血管疾病的首选影像技术。随着超声心动图技术的不断发展，新的超声成像方法与参数被应用于心功能评价。心肌纵向应变（LS）是目前最具临床应用前景的心功能指标之一。LS 指心肌收缩与舒张活动在长轴方向上的形变大小，心肌延长时应变为正值，单位为%。整体纵向应变指整体心肌纵向应变大小，是所有心肌节段纵向峰值应变的平均值。二维斑点追踪超声心动图(2D-STE)是通过追踪心肌内回声斑点的空间运动，量化心肌整体和局部收缩变形和应变，描述心肌节段长度的百分比变化以评价左、右心室功能。在心脏纵轴上，心肌在收缩期缩短，应变的负值（与舒张期相比缩短的百分比）表明心肌功能，目前认为儿童左心室纵向应变（LV-LS）的正常临界值为17.5%。由于2D-STE 应变参数获取更为简便，LS已被证实比传统超声心动图参数能够更敏感地预测心肌功能的变化，且与左室射血分数（LVEF）有很好的相关性，因此欧洲心血管影像学会、美国超声心动图学会和国内的相关指南与专家共识中都纳入了基于2D-STE的LS 评估内容。作者的这项研究也是首次通过评估应变力来比较两种正性肌力药物对儿童先心手术后左、右心室收缩功能影响的研究。

（秦晓雪  黄悦）

原始文献：

Thorlacius EM, Wahlander H, Ojala T, et al. Levosimendan Versus Milrinone for Inotropic Support in Pediatric Cardiac Surgery: Results From a Randomized Trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2020, 34:2072-2080.

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