全球新药进展早知道8.26

药物研发进展

1.丽珠医药醋酸曲普瑞林微球新适应症申报上市，治疗子宫内膜异位症

8月25日，丽珠医药发布公告称，该公司注射用醋酸曲普瑞林微球的新适应症上市申请已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，用于治疗子宫内膜异位症。公开资料显示，注射用醋酸曲普瑞林微球是每月一次肌肉注射的一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，已于2023年5月获批用于需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。子宫内膜异位症（简称内异症）是生育年龄女性的多发病、常见病，具有性激素依赖的特点。内异症的临床表现多样，其中最为重要和影响巨大的是疼痛（常与经期相关）和不孕。内异症严重影响患者的生理、心理、性爱、交际、生育。现有的内异症的治疗手段主要包括手术和药物，均不能从根本上为患者提供有效安全且可长期使用的治疗手段。公开资料显示，针对GnRH靶点开发的治疗内异症药物有注射用GnRH激动剂及口服GnRH拮抗剂。GnRH激动剂为注射剂，可显著降低血雌激素水平，强效减轻内异症相关疼痛症状，一定程度缩小内异症病灶，曾被《子宫膜异位症长期管理中国专家共识》认为是内异症药物治疗的“金标准”，至今仍被认为是内异症药物治疗最有效的方法之一。据丽珠医药公告介绍，注射用醋酸曲普瑞林微球是该公司开发的高端长效微球制剂。曲普瑞林是一种天然GnRH的类似物，GnRH可以刺激垂体周期性分泌促性腺激素，促进性腺分泌性激素。相比普通醋酸曲普瑞林注射剂，这款曲普瑞林微球具有起效时间长、减少用药次数等特点，可减轻患者痛苦和用药负担，提高用药耐受性和可及性。

2.首个用于治疗多发性硬化症的生物类似药Tyruko获FDA批准

8月24日，FDA发布新闻稿，山德士（Sandoz）那他珠单抗生物类似药Tyruko获批上市，用于治疗多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）。这是首个获批用于多发性硬化症的生物类似药，也是首个那他珠单抗生物类似药。原研为渤健的Tysabri，最早于2004年获FDA批准上市，后由于存在进行性多灶性脑白质病 (PML) 风险，在2005年被撤市。撤市后，渤健采取了一系列措施，包括收集和分析更多的数据、与FDA合作开展研究等，以确保Tysabri的安全性和有效性。经过多次评估和审查，2006年FDA同意Tysabri在风险最小化计划(即TOUCH方案)下重新上市，并优选2000个注射中心，在严密监测下使用。2008年，Tysabri获FDA批准扩展新适应症，用于治疗CD。PML风险是一种罕见的机会性脑部病毒感染，与死亡或严重残疾有关。导致 PML风险增加的因素有：表达抗JC病毒抗体、既往使用免疫抑制剂以及那他珠单抗治疗持续时间较长。同时存在三个风险因素的患者发生PML的风险最高。在开始和继续使用那他珠单抗治疗时，医生应考虑那他珠单抗的预期获益是否足以抵消这种风险。由于存在PML风险，那他珠单抗只能根据风险评估和缓解策略（REMS）通过受限药物分销计划获得。那他珠单抗还增加了发生脑炎以及由单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒引发脑膜炎的风险，在上市后的监测中，接受那他珠单抗的MS患者报告了严重、危及生命以及有时会致命的病例。在上市后的监测中，还报告了临床上显著的肝损伤，包括需要移植的急性肝脏衰竭。在接受那他珠单抗治疗的患者中发生的其他严重不良事件包括超敏反应（例如速发过敏反应）、淋巴细胞计数降低和感染，包括机会性和其他非典型感染。

3.诺和诺德司美格鲁肽心衰III期STEP HFpEF研究数据公布

8月25日，诺和诺德在欧洲心脏病学会(ESC)大会上宣布，在III期STEP HFpEF试验中，该公司的GLP-1R激动剂Wegovy（司美格鲁肽）除了显示出预期的体重减轻之外，还显示出心血管益处。与安慰剂相比，2.4mg Wegovy （司美格鲁肽注射液）显示出心力衰竭相关症状和身体限制的“大幅”减轻。改善了患有射血分数保留型（HFpEF）心力衰竭和肥胖患者的运动功能并减轻了体重。STEP试验纳入了HFpEF合并BMI≥30的患者，受试者随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗52周。Novo使用堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）作为衡量HFpEF症状和身体限制的共同主要终点。在这项包括了529名患者的试验中，在第52周时，司美格鲁肽组患者的问卷得分增加了16.6分，而安慰剂组得分增加了8.7分，p=0.001。研究人员还评估了患者6分钟步行距离测试的变化（次要终点）。司美格鲁肽组步行距离平均增加了21.5米，而安慰剂组仅增加了1.2米。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的体重平均减轻了13.3%，C反应蛋白水平降低，表明炎症减轻。诺和诺德表示，司美格鲁肽的安全性与其他研究中显示的安全性相似。司美格鲁肽组报告了35例严重不良事件（13.3%），安慰剂组报告了71例（26.7%）。8月8日，诺和诺德公布了心血管结局试验SELECT的主要结果。与安慰剂相比，每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4 mg）可将超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）降低20%。

4.显著延缓难治性癌症进展，激酶抑制剂提前中止关键性3期临床试验

8月25日，Exelixis公司宣布，肿瘤学临床试验联盟（Alliance for Clinical Trials in Oncology）的独立数据和安全监查委员会（DSMB）因为在中期分析中观察到显著疗效，一致建议提前揭盲和停止名为CABINET的关键性3期临床试验。CABINET正在经治晚期胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤（NET）患者中评估卡博替尼（cabozantinib）与安慰剂相比的疗效和安全性。在两个试验队列中，卡博替尼显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。NET是指始于神经内分泌系统特定细胞的癌症。这些细胞同时具有产生激素的内分泌细胞和神经细胞的特征。每年被诊断为NET的人数不断增加。NET可发生在身体的任何部位，但最常发生在胃肠道或肺部。NET也可起始于胰腺，虽然不太常见，但这些NET可能更具侵袭性，晚期胰腺NET的5年生存率仅为23%。卡博替尼可抑制多种酪氨酸激酶，包含MET、VEGFR-1、2、3、AXL、RET、ROS1、KIT等，这些受体酪氨酸激酶与肿瘤的生成、转移、血管增生与药物抗性有关。卡博替尼在美国已获批准治疗晚期肾细胞癌、与PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）组合作为晚期肾细胞癌一线疗法，以及治疗曾接受过索拉非尼（sorafenib）疗法的肝细胞癌（HCC）患者等多项适应症。Exelixis拥有卡博替尼在美国的独家开发和商业化权利。安全性方面，卡博替尼的安全性特征与以往临床试验结果相似，未发现新的安全信号。详细研究结果将在即将召开的医学会议上公布，并递交FDA进行讨论。

5.罗氏KRAS G12C抑制剂divarasib展现1期临床积极结果，53.4%确认缓解！

近日，《新英格兰医学杂志》发布了由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。论文作者指出，divarasib可以在KRAS G12C阳性肿瘤中，产生持久的临床缓解。该药物在非小细胞肺癌（NSCLC）与结直肠癌患者中，分别达到53.4%与29.1%的确认缓解。所观察到大多数的不良事件属于低度。这项1期试验的目的为评估携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，使用每日一次口服divarasib（剂量范围为50-400 mg）的作用。主要目的为评估药品的安全性，同时并检视其药代动力学特征、研究者评估的抗肿瘤活性以及显示病患缓解和耐药的生物标志物。该试验共招募了137位患者（包含60位NSCLC患者、55位结直肠癌患者、22位其他实体瘤病患）。分析显示，在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），中位无进展生存期为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95% CI，17.6-42.9），中位无进展生存期为5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。循环肿瘤DNA的评估发现KRAS G12C变异等位基因频率下降，显示患者可能产生缓解。该研究亦识别出与divarasib耐药性相关的基因组变异。安全性方面，127例患者（93%）发生治疗相关不良事件；15例患者（11%）发生3级事件，1例患者（1%）发生4级事件。治疗相关不良事件导致19例患者（14%）药物减量和4例患者（3%）停止治疗。

6.瑞顺生物RJMty19注射液获积极临床结果

8月24日，瑞顺生物（Wyze Biotech）发布新闻稿称，其研发的全球创新现货通用型免疫细胞治疗产品RJMty19注射液（主要活性成分是CD19-CAR-DNT细胞），在浙江大学医学院附属第二医院血液科开展的研究者发起的临床研究（IIT）中取得积极临床试验结果，治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者。RJMty19注射液是基于人源化CD19-CAR开发的一款现货通用型DNT细胞治疗产品。DNT细胞又称双阴性T细胞，是正常人外周血中表达CD3分子，但不表达CD4和CD8分子的T细胞亚型，比NK细胞具有更强的特异性杀死多种肿瘤细胞的活性和更长的体内持续时间，是一种极有希望用于治疗临床多种肿瘤的现货通用型T细胞药物。根据瑞顺生物新闻稿，与目前已上市的CD19-CAR-T细胞治疗产品相比，CD19-CAR-DNT细胞具有可实现标准化制备、制备成本低、患者即时可用、可及性强等诸多优点，可突破目前自体CAR-T细胞治疗产品商业化推广的瓶颈。在RJMty19注射液此次获得积极结果的临床试验中，截至发稿日，已有12名患者完成DLT评估（剂量限制性毒性），未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）、严重不良事件（SAE），临床安全性良好。在临床疗效方面，随着RJMty19注射液剂量增加，临床疗效显著提升。第4剂量组3例受试者在单次给药后全部获得临床缓解，客观缓解率（ORR）为100%（3/3），完全缓解率（CRR）为33.3%（1/3）。

7.阿斯利康 FRα ADC 国内申报临床

8 月 25 日，CDE 官网显示，阿斯利康的 FRα ADC 新药 AZD5335 首次在国内申报临床（受理号：JXSL2300158）。这是阿斯利康自研 ADC 平台开发的第 3 款临床阶段新药，今年初在 ClinicalTrials.gov 已登记一项 I/II 期临床试验，单药或联用 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 治疗实体瘤，试验代号为 FONTANA。其拟开展地点也包括中国内地，从 CDE 的申报信息来看，本次临床申请大概率对应着该项研究的中国部分。AZD5335 在今年 AACR 上以 Late Breaking Poster（LBP）的形式首次亮相。其 DAR 值为8，载荷与阿斯利康的前两款 ADC 药物相同，为 TOP1 抑制剂（TOP1i）AZ14170132。AZD5335 通过将 TOP1i 毒性载荷递送至表达 FRα 的肿瘤细胞，继而引发 DNA 损伤，杀伤肿瘤细胞，同时具有旁观者效应。据阿斯利康介绍，2.5mg/kg 的 AZD5335 在表达 FRα 的卵巢癌细胞异体移植（CDX）可提供强劲持久的抗肿瘤效应，带来 75% - 94% 的肿瘤生长抑制（TGI），在 14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最佳肿瘤体积减小 ＞30%。FRα 的表达水平与疗效呈现相关性，但AZD5335 在靶标低表达肿瘤模型（IHC 2+）中同样有效，因而有望为不能从已上市微管抑制剂（MTI）ADC 中获益的患者带来新的治疗方案。ADC 是阿斯利康深度布局的领域之一。在合作第一三共的 Enhertu 和 Data-DXd 之后，还引进了国内康诺亚和礼新医药的 2 款 ADC 新药（GPRC5D ADC，LM-305；CLDN18.2 ADC，CMG901），此外自研平台也已有 3 款 ADC 在临床开发当中。

8.科弈药业BCMA/CD19双靶点CAR-T产品在中国获批临床

8月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，科弈药业全资子公司科棋药业申报的KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液获批临床，适应症为已经接受过三线或者更多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤。根据科弈药业新闻稿，这是该公司自主研发的新一代CAR-T产品，可同时靶向BCMA和CD19。本次获批临床后，该药的1期临床研究即将在北京协和医院开展。多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液癌症之一，是一种浆细胞异常克隆性增殖的恶性疾病。KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液是一款新一代CAR-T产品，能同时靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19两个治疗靶点。其中，BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，它最大的特点之一就是在所有多发性骨髓瘤细胞中表达，是治疗多发性骨髓瘤理想的抗原靶点。而CD19是在B细胞癌症中广泛表达的抗原，它能够增强B细胞受体介导的信号通路，支持B细胞生存，是靶向B细胞癌症的重要靶点之一。BCMA/CD19双靶点CAR-T产品有望给更多复发/难治性多发性骨髓瘤的患者带来新的治疗希望和深入持久的治疗效果。据科弈药业新闻稿介绍，目前KQ-2003 CAR-T细胞注射液治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的研究者发起的临床研究（IIT）已有10例疗效可评估患者。这10例患者的总体反应率（ORR）100%，其中5例达到完全缓解（CR），5例达到非常好的部分缓解（VGPR），最长的无进展生存期（PFS）维持21个月。未发生3级及以上的细胞因子释放综合征（CRS）。现有的初步数据显示，KQ-2003 CAR-T细胞注射液安全性和有效性良好。

9.天士力生物超3.8亿美元引进，FRα靶向ADC在中国获批临床

8月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Sutro Biopharma申请的1类新药STRO-002注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于晚期恶性实体瘤。公开资料显示，STRO-002是一款靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），天士力生物通过一项约3.85亿美元的合作获得其中国独家开发和商业化权益。FRα是叶酸受体家族的一员，它以高亲和力与叶酸结合，导致它们被内吞摄入细胞内。FRα在健康组织中的作用并不大，但它在多种实体瘤中高度表达。据统计，FRα在76%~89%的上皮卵巢癌中高度表达，在35%~68%的三阴性乳腺癌中高度表达。在肿瘤中的高度表达让FRα成为引人关注的靶点。研究表明，FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移，因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性。公开资料显示，STRO-002（luveltamab tazevibulin）正是一款靶向FRα的ADC产品。Sutro公司利用无细胞蛋白质合成技术（XpressCF），通过在该产品靶向FRα的单克隆抗体中引入非天然氨基酸，能够将有效载荷精准地偶联到抗体的固定位置上。这款在研ADC的DAR值（药物-抗体比（DAR值）为4，产品均一性高，有望克服传统ADC非定点偶联所造成的药学质量和药理等方面的问题。另外，STRO-002使用的有效载荷是一种海洋提取物哈米特林（hemiasterlin）的衍生物，它不但具有抑制微管的作用，而且可能在细胞死亡之后激发免疫原性反应，具有抵抗耐药的潜力。

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