细胞疗法成抗击癌症杀手锏！CAR-T引领全球，TILs后来居上，10种热门疗法你了解吗？

近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。 Melinda Bachini作为第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的胆管癌患者，至今已幸存近13年，这款“古老”的TILs细胞疗法让她从生存期仅剩几个月到重获新生，展示了细胞免疫疗法强大的杀癌能力。

而不同于CAR-T疗法的TCR-T，主攻的是实体瘤领域，其中全球首款TCR-T疗法Kimmtrak更是不负众望，在2022年全年销售额约为1.4亿美元（9.6亿人民币，1美元=6.86人民币）。

上述提到的这些疗法都是目前热门的细胞免疫疗法，不同于传统的癌症治疗方式，细胞免疫治疗侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。此外，免疫治疗由于精准程度高，对正常细胞的损伤小，已经成为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段。接下来，无癌家园小编就对目前生物医药行业中的多种热门及新兴的细胞免疫疗法等进行大致介绍和盘点，以供癌友们参考。

1CAR-T细胞疗法

作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

目前全球获批上市的所有CAR-T产品自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法——伊基奥仑赛注射液上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，表示CAR-T疗法已然进入井喷期。全球的药企自此几乎一拥而上，包括国内企业。目前，国产CAR-T疗法也陆续进入“收获期”。

胃癌

科济药业CAR-T细胞产品CT041在所有消化系统肿瘤患者中的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

在既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者中，客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

肝癌

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结直肠癌

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型CAR-T研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3例患者出现部分缓解和疾病稳定。

2肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法

TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

放眼整个行业，“基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2023年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

2023年5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已经受理了其用于晚期黑色素瘤患者治疗的Lifileucel生物制品许可申请（BLA）。FDA授予lifileucel优先审评资格并指定2023年11月25日作为根据《处方药用户收费法案》（PDUFA）作出决定的目标行动日期。FDA目前未计划召开咨询委员会会议来讨论此申请，在初步审查后，目前尚未发现任何潜在的审查问题。全球首款实体肿瘤细胞治疗药物上市，只差最后一步。除了黑色素瘤外，TILs疗法在非小细胞肺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

3TCR-T疗法

CAR-T和TCR-T都属于经基因工程技术改造的T细胞疗法，与CAR-T相比，TCR-T疗法能够识别肿瘤内外多种抗原靶点，可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞，因此被寄予厚望。

乙型肝炎病毒相关肝细胞癌

星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。

其数据显示，在3例HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%！

这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。

乙肝病毒相关的成人肝细胞癌

FDA授予来恩生物医药有限公司（Lion TCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。

宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤

TCR-T疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的数据表明，靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。

结果显示，在7例可评估的患者中，3例部分缓解，2例患者疾病稳定。截止数据发布时，缓解期最长可以达到9个月，获得部分缓解的患者分别为外阴癌、口咽癌和肛门癌患者。

到目前为止，TCR-T细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。

4~5NK/CAR-NK疗法

近两年来，除了上述T细胞疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤（NK）细胞疗法也逐渐受到关注。2023年2月23日，《北京经济技术开发区加快建设全球"新药智造"产业高地行动计划（2023-2025年）》发布，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤（NK细胞）、树突状细胞（DC）等免疫细胞干预。

1、生存期超4年，NK疗法让肝癌患者胸腹水完全消失，肿瘤显著缩小

一则刊登在《Oncotargets and Therapy》杂志上的NK疗法治疗晚期肝细胞癌患者的病例报告中，报道了一例男性患者在2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1[即根据肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统的IV期]。

从2017年3月~2018年7月，他完成了17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月进行一次，连续两天输注。值得一提的是，患者在NK细胞治疗期间未接受其他治疗。

经过17个月的治疗后，该名患者的治疗效果格外令人惊喜！

6个疗程后，患者的胸水和腹水明显减少。自治疗结束以来，患者一直保持这种状态。此外，在NK细胞治疗17个疗程后，右肝叶中的多个肿瘤体积减小。

值得一提的是，迄今为主，该名患者的生存时间＞48个月，即超过4年！

2、疾病控制率达71.4%！NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲！

最近一篇发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

治疗结果令人惊喜！经NK细胞免疫治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%；从短期临床疗效上看，接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者；且治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。

CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。2020年，CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。

越来越多的体外和体内研究验证了CAR-NK细胞对实体瘤的活性，其中大多数临床前数据可用于胃癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。这些结果促成了首个用于实体瘤治疗的CAR-NK细胞临床试验的启动。

6树突状细胞疫苗

树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

7个性化新抗原疫苗

个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA（人类白细胞抗原）和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限；而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景（见下图）。

代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究

截至2021年12月31日，在国际临床试验注册平台（clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。

8日本WT1肽抗原树突细胞疫苗

WT1基因在白血病及各种实体瘤包括：肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌中高表达，在这些肿瘤中起特异性癌基因作用，因此WT1肽是一个新的超表达的肿瘤特异性抗原。据悉，由国外的大阪大学开发的“WT1肽”已在75种病症抗原中的9个项目中进行了评估，被国外权威专业学会杂志《Clin Cancer Res》评为最优秀的专利技术，排名第一的最佳病症抗原。日本东京大学医科学研究所结合“WT1肽抗原”研发新一代树突细胞疫苗技术，与许多熟知的树突状细胞疗法完全不同。特别根据患者的“HLA（人类白细胞抗原）”类型的检测结果，将最适合患者的WT1肽掺入从患者血液培养的树突状细胞中，制备与患者的HLA相容，最有效的疫苗。

9细胞毒性T淋巴细胞（CTL）疗法

对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

10复合免疫细胞疗法

此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。

除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。

小编有话说

细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如：

肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。

放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。

由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。

肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。

需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

本文为无癌家园原创，转载需授权

参考文献

1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37507426/2.https://www.nature.com/articles/s41375-023-01980-33.https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/16/2443435/0/en/Immunicum-AB-Immunicum-Announces-Positive-Interim-Results-from-ADVANCE-II-Study-in-AML-Maintenance-Treatment.html

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