汤善宏教授团队：肝硬化患者的慢性疼痛管理

作者/柏承志，刘婷婷，汤善宏

单位/西部战区总医院消化内科

肝硬化患者并发症多，其中慢性疼痛是一种常见的非特异性的独特病态，据报道在肝硬化患者中存在慢性疼痛的比例高达40％-79％，是影响患者不良功能状态和生活质量且容易被忽视的重要因素。根据不同的机制可将慢性疼痛分为三类：伤害性疼痛、神经性疼痛、可塑性疼痛，这三种疼痛类型互有影响，可以同时发生。目前临床上对于肝硬化患者伴随慢性疼痛的诊断与治疗仍存在很大挑战，其一是可供选择的药物有限， 其二是药物的使用可能加重肝硬化患者并发症的发生风险。

因此，根据患者发生疼痛的类型，选择恰当的时机，特定的药物，有的放矢的管理肝硬化患者中的慢性疼痛是目前较为关注的治疗策略。本文旨在介绍肝硬化患者中三种不同类型慢性疼痛的诊断方式与治疗措施，并探究其个体化治疗方案。

一、伤害性疼痛

1、伤害性疼痛的作用机制

伤害性疼痛是真实的组织损伤所导致的一种疼痛，由正常神经感觉系统中的痛觉感受器激活引起，且大多会随着损伤的愈合和炎症减少而缓和。在肝硬化患者中，伤害性疼痛可由各种不同病因引起，包括腹水、脾肿大、肌肉痉挛、肌肉骨骼疾病（如缺血性坏死、坏疽、细胞组织炎、脓毒血症、脊柱炎）、病理性骨折等。虽然伤害性疼痛在肝硬化中的发病率并不明确，但阿片类药物处方的高使用率表明相当部分的肝硬化患者存在伤害性疼痛。

2、伤害性疼痛的诊断

一般来说，位于体表的伤害性疼痛更容易定位，且疼痛与损伤程度成正比；而位于内脏的伤害性疼痛是弥散的，投射到体表相应位置，与自主神经症状（比如流汗、心率改变、恶心）相关。伤害性疼痛具有严重、刺痛感、撕裂感、窒息感的特征。鉴于疼痛可能为混合性疼痛（即包括伤害性、神经性、可塑性疼痛），其诊断通常为间接诊断，如体格检查或检测（如影像学检查）以发现疼痛来源。

3、伤害性疼痛的治疗措施

伤害性疼痛的治疗一般为镇痛剂（如对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药物、阿片类药物）或针对疼痛来源的直接干预（如神经减压术、关节内注射）。

需要注意的是，阿片类药主要由肝脏代谢，在肝硬化患者中具有独特风险，包括药代动力学改变(即半衰期延长)、HE以及在酒精中毒率较高的人群中成瘾的风险等，因此临床上的使用应当慎重考虑，有文献报道其可用于严重的或对初次治疗无应答的急性疼痛，但需考虑其依赖性与成瘾性，用量不可超过三天，且需与基础用药联用；非甾体抗炎药也由肝脏代谢，主要与蛋白质结合，可导致肝硬化患者血清水平升高，并可通过抑制前列腺素与血栓素A2，增加消化道黏膜糜烂、溃疡及出血，也会增强肝肾综合征风险。

因此口服非甾体抗炎药在临床上不推荐用于肝硬化患者，而外用给药的疗效尚未有研究报道；对乙酰氨基酚虽然在过量服用时会引起肝毒性，但有文献报道在肝硬化患者中，每天可使用2g (每6小时500 mg)；肌松药可用于缓解急性后背疼痛和颈部疼痛，且具有镇静作用，但老年人应避免使用。

与中枢敏化和可塑性疼痛混合发生的伤害性疼痛，也适用于可塑性疼痛的一线治疗中以自我导向为主的非药物治疗和非介入性治疗。先于药物治疗和介入性治疗之前开始这些治疗，符合慢性疼痛的阶梯式治疗的原则。

二、神经性疼痛

1、神经性疼痛的作用机制

神经性疼痛起源于神经感觉系统的损伤或疾病，其病因为大脑和脊柱的感觉传入处理失调。神经性疼痛包括糖尿病性神经病变、疼痛性多发性神经病，疼痛性神经根病，三叉神经痛和小纤维性神经病。周围神经病变常伴有神经性疼痛症状，且在慢性肝硬化中普遍存在。肝硬化中周围神经病的发病率尚不清楚，有研究表明15%的肝硬化患者有神经病变的症状，如麻木和感觉异常。

2、神经性疼痛的诊断

神经性疼痛的诊断一般按照病史、体格检查和确定性实验三个步骤进行。神经性疼痛的特征是疼痛起源于身体感觉异常的区域，患者可能会自诉没有任何刺激的疼痛或对无伤害刺激产生的疼痛，比如衣服或空气产生疼痛（异常性疼痛），或对有害刺激产生的不相称的疼痛（痛觉过敏）。疼痛的特点主要从异常敏感，包括温差（比如灼烧痛、冷），到尖锐痛或刺痛，疼痛的位置随神经解剖学分布。如果患者出现神经性疼痛（尤其是手套与袜子部位的异常疼痛）和自主神经异常症状（比如直立性低血压、出汗障碍、排尿障碍等）则应该考虑诊断为小神经纤维性病。

体格检查（比如针刺或温度测试）一般用于发现疼痛区域的异常感觉。确定性测试，包括床旁感觉评估、QST（定量感觉检查）或神经生理技术（比如激光诱发电位），用于进一步的评估。此外，目前还有多种筛查工具可用于识别有神经疼痛患者，比如神经疼痛问卷调查和painDETECT（慢性疼痛常见评估量表）。

3、神经性疼痛的治疗措施

神经性疼痛的治疗包括药物治疗和局部干预（比如神经阻滞），一线治疗药物包括加巴喷丁、普瑞巴林、TCA（三氯乙酸）和SNRI(选择性5—HT和NE再摄取抑制剂)等。利多卡因贴片可被用于孤立症状或带状疱疹后神经痛，外用辣椒素可被用于周围神经痛。如果一线治疗药物无效或不能耐受，可以试用曲马多或羟考酮。介入性治疗如包括神经阻滞、神经刺激或鞘内注射也可用于药物治疗无效或不能耐受的患者。

在肝硬化患者的疼痛管理中，利多卡因贴剂、外用辣椒素和TCAs是常用的治疗药物，选择SNRIs类药物可低剂量使用，最大剂量为无肝硬化患者使用剂量的50%。虽然加巴喷丁是肾脏排泄而不是肝脏代谢，但它与HE的风险增加以及共济失调和镇静有关，因此应谨慎使用，并以低剂量开始(例如每天300mg)。曲马多被认为比其他阿片类药物有更少的不良反应，但在肝硬化患者中的研究数据有限；羟考酮将影响肝硬化患者的药代动力学，但有研究表明可以从低剂量开始用药(例如，根据需要每6-8小时口服2.5 mg)。

辅助性、非侵入性的非药物治疗也是神经性疼痛较为前沿的治疗方式，最近一项关于周围神经病变的干预性治疗的研究表明，饮食、运动调整、维生素/抗氧化剂补充、针灸和瑜伽可用于症状的管理。尽管支持神经性疼痛的心理治疗的证据不一，但在慢性疼痛中，CBT(认知行为治疗)对疼痛和痛苦有确切的改善作用，因此，CBT也适用于神经性疼痛的患者。

三、可塑性疼痛

1、可塑性疼痛的作用机制

可塑性疼痛是以疼痛为功能失调为特点的综合征，其可能原因是中枢敏化，特征是外周和中枢神经系统的疼痛处理异常，从而导致疼痛敏感性增加。此外，定量感觉测试也表明，中枢神经系统和外周神经系统的疼痛处理异常包括痛觉感受的兴奋性增加和抑制性减少，会导致疼痛感被明显放大。这种类型的疼痛通常发生在纤维肌痛或紧张性头痛等疾病中，在慢性疼痛中，其也可以与伤害性或神经性疼痛同时发生，并作为混合疼痛共同发生。

肝硬化患者的可塑性疼痛是慢性疼痛中相对较新的机制，目前在肝硬化患者中可塑性疼痛尚缺乏深入的研究，目前学术界认为中枢敏化的临床症状和肝硬化及相关并发症密切相关。首先，肝硬化患者睡眠质量普遍不足；第二，大于30%的患者存在抑郁和焦虑，其中有18%的患者需要抗抑郁药物和苯二氮䓬类药物治疗；第三，患者普遍存在定义不清的疲劳症状。疲劳在40%—50%肝硬化患者中有所体现，高达53%的代偿性肝硬化患者不能在椅子上站立超过30秒。

此外，9%的代偿性肝硬化的门诊患者日常生活不能完全独立完成，28%无肝性脑病和39%有肝性脑病的肝硬化患者日常生活也需要帮助；第四，患者常见认知障碍，包括无肝性脑病的患者，据估计肝硬化患者中高达60%—80%存在轻度肝性脑病，认知障碍存在于肝硬化和轻度至重度（定向力障碍和昏迷）的肝性脑病的患者中。此外，根据抑制控制测试，34%的代偿期肝硬化门诊患者均存在执行能力明显减弱的表现。综上所述，肝硬化患者可能存在高度中枢敏化，因此，可塑性疼痛是慢性疼痛的重要因素。

2、可塑性疼痛的诊断

可塑性疼痛的诊断依赖于患者的病史，及患者所描述的疼痛特征、严重程度、相关症状以及功能状态。患者可能描述其为一种典型的间断的、定位不明确钝痛，也可能描述为神经因素造成的疼痛，比如烧灼感或刺痛感。患者可能会描述一些相关症状（如睡眠、精神、记忆或疲劳问题）、敏感的感觉刺激（如光）或令人不快的气味。患者可能会有长期的疼痛史或针对外周疼痛部位的如注射等治疗史。 其他可塑性疼痛的相关病史包括的医疗保健品的大量使用、异常疼痛表现、慢性疼痛或精神疾病的家族史。精神疾病（比如情绪失调）通常与可塑性疼痛共存。

虽然精神疾病和可塑性疼痛之间没有确定的因果关系，但他们可能是相互影响的，因为两种疾病都有相同的危险因素，比如创伤和相关的疾病机制(即神经递质影响情绪和疼痛)，体格检查和实验室检查通常没有结果。此外，问卷调查能够帮助评估疼痛的位置和严重程度。2016年的纤维肌痛调查标准是用于评估疼痛位置和症状严重程度的自我评估的工具，而目前认为连续分级的纤维肌痛严重程度评分也可用于测量中枢敏化。

3、可塑性疼痛的治疗措施

可塑性疼痛的治疗不在于根除疼痛，而在于对患者的教育，包括治疗方案和治疗目标，并强调治疗的管理、提高生活质量、维持健康的生活方式的教育。可塑性疼痛的一线治疗是健康教育和非药物的自我导向的治疗，然后再逐步过渡到更加密集的干预，这是美国退伍军人健康管理局所推广的“疼痛管理的阶梯式治疗模式”。

在这个模式中，第一步是由患者独立完成的自我导向为主的治疗，如睡眠保健或放松，这一步是基础。患者参与健康行为实践并且参与自我疼痛管理，这将有助于优化专业化导向的干预。第二步由初级治疗师进行评估和治疗，可能涉及药物治疗。第三步为二次咨询，比如治疗专家进行认知行为治疗（CBT）或物理治疗，包括锻炼、饮食和手法治疗（如点穴和针灸）。认知行为治疗对疼痛有微小而短期（1—6个月）的益处，对功能有较缓的、中期的（6—12个月）的改善。第四步建议转到三级疼痛中心，比如介入性疼痛诊所。

可塑性疼痛可供选择的镇痛药物有限，非甾体药物和对乙酰氨基酚可能有助于缓解由中枢感觉过敏造成的外周疼痛，低剂量的三环类药物（比如睡前服用低剂量的环苯扎林5—20mg）是一线治疗药物，也能够缓解多种症状。药物治疗一般针对疼痛的共同症状。比如血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIS）（比如多罗西汀30mg每天）能够缓解抑郁或疲劳，加巴喷丁类药物能够缓解睡眠困难或焦虑。此外，在产生同样疗效的条件下，药物治疗比非药物治疗产生的副作用更大。总之，药物治疗需要更多宣传，非药物治疗也需要更多的研究，对可塑性疼痛的管理需要针对个体化的多方位考虑。

四、总结与讨论

慢性疼痛在肝硬化患者中的较为常见，其类型包括由组织损害导致的伤害性疼痛、由神经损害导致的神经性疼痛以及由于中枢感觉过敏、外周和中枢疼痛处理异常，进而导致痛觉敏感度增高的可塑性疼痛。通过详细的病史和体格检查可鉴别不同类型的肝硬化慢性疼痛，此外纤维肌痛调查标准、painDETECT（慢性疼痛常见评估量表）或神经性疼痛问卷调查可用于评估疼痛的来源及产生机制。

不同慢性疼痛的机制及相应的诊治方案：

1、以自我管理为主的非药物治疗是慢性疼痛的首要治疗，其主要通过改变情绪、认知、行为、睡眠、环境等因素，进而影响机体对疼痛的处理；

2、药物治疗被作为辅助治疗或者用于治疗共病症状，此外，肝硬化患者的药物选择是非常有限的并且药物治疗会导致相关不良反应。目前支持使用小剂量及个体化的多种镇痛药物治疗模式以改善慢性疼痛症状。

摘译自：

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END

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