阿尔茨海默病的血液生物标志物

中国是世界上痴呆患者最多的国家。痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。AD以大脑中淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结（NFT）这两大病理性损伤为主要特征。

淀粉样斑块沉积

淀粉样斑块沉积主要是指β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累，被认为是AD的重要早期事件之一。AD患者大脑中Aβ首先在后扣带回、前额叶、楔前叶、颞顶叶等区域沉积，使得这些区域与其他大脑间的功能连接减少，从而影响默认模式网络功能的完整性。沉积在海马和基底前脑的Aβ斑块会聚集更多的Aβ形成不溶性聚集物，诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍。值得注意的是，可溶性Aβ寡聚体比不溶性的Aβ原纤维和斑块更具毒性。可溶性 Aβ 寡聚体是导致AD发生一系列病理变化的起始因素，其机制之一是寡聚态 Aβ 损害了早期小胶质细胞的吞噬功能，导致小胶质细胞对晚期纤丝状 Aβ 的吞噬功能下降，同时诱发炎症级联毒性效应而损害神经元。这些证据的发现形成了“Aβ 寡聚体致病理论”假说。

神经原纤维缠结（NFT）

微管相关蛋白tau(microtubule-associated protein tau, MAPT)是神经系统内神经元表达最高水平的蛋白质，对稳定神经元微管系统、调控神经细胞生长发育、以及神经传导功能等具有重要作用，可以说是维持神经元生存和功能的必需物质。Wischik等从AD患者大脑组织中分离出tau蛋白，首次证明tau蛋白可能是AD的病因之一。AD患者大脑中tau 蛋白的过度磷酸化导致构型改变，使其与微管蛋白聚合能力丧失，从而导致微管功能受损。大量游离在胞质中的tau蛋白相互作用聚合形成不溶性的直丝（straight filaments）和双股螺旋细丝（paired helical filaments，PHF），最终导致NFTs。NFTs会减少突触的数量，产生神经毒性，引起细胞功能障碍。

AD相关血液生物学标志物的检测

随着AD新型疾病修饰疗法的发展，无创性、成本更低的基于血液学的生物学标志物的检测是热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single⁃molecule array）检测的 β⁃淀粉样蛋白42（amyloid β-protein 42，Aβ42）、β⁃淀粉样蛋白40（amyloid β⁃protein 40，Aβ40）、磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）181和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）被证实与脑脊液及PET结果具有很好的相关性，有可能替代脑脊液和PET检查。目前这些指标都已被纳入ATN［淀粉样蛋白（A）/病理性 tau 蛋白（T）/神经变性或神经元损伤（N）］诊断框架。

①Aβ

Aβ是AD病理过程中的特征性标志物。Aβ是一种36~43aa的多肽，由淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）通过β-分泌酶和γ-分泌酶依次产生sAPPβ蛋白以及Aβ42、Aβ40等Aβ多肽并释放到胞外，最终聚集形成淀粉样蛋白斑块，进而导致AD发生。Aβ42在AD中更具特异性，Aβ40被称为总Aβ产生的背景，外周血浆中Aβ42/Aβ40比值相较于Aβ42或Aβ40，在预测正常人向MCI或者AD转化时更有价值。Aβ无法直接反映神经损伤，更像是一种上游生物标志物，倾向应用于AD的早期诊断。

②tau

tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一典型病理表现。在神经退行性变中发现了70多种p-tau蛋白。近年来研究显示，血液中p-tau217、p-tau231和p-tau181特异性较高。

据最近阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）中大型前瞻性老年人队列的纵向数据估计，血浆P-tau181分别在脑脊液和PET发现Aβ异常前6.5年和5.7年达到异常水平，提示血浆P-tau181可作为AD痴呆前阶段的新型诊断和筛查工具。血浆P-tau181还是一种可用于监测神经变性和认知功能减退的标志物，且对于AD具有特异性。

血浆P-tau217是近年基于电化学发光平台开发的新指标。研究结果表明其可区分AD与其他神经变性疾病，准确率明显高于其他血浆和基于MRI的影像生物学标志物。P-tau217的升高与认知功能的恶化和脑萎缩相关。因此，血浆P-tau217水平有望作为早期AD病理学的生物学标志物。上述血液标志物的异常均提示AD病理进展，但目前尚无用于诊断AD源性MCI的统一临界（cut-off）值，在临床应用这些指标时要注意对异常值的定义。

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