PK指导的预防治疗对中重度血友病A患者临床结局和FVIII消耗的影响：来自美国的数据

PK指导的预防治疗对中重度血友病A患者临床结局和FVIII消耗的影响

基于PPK模型的个体PK参数特征尚未被美国血友病治疗中心（HTCs）广泛使用；然而，这一针对患者的信息，对预防治疗方案微调为最佳FVIII剂量以进行有效治疗的潜在益处已经引起了护理人员和PwHA的注意。这项回顾性研究的目的是描述美国HTCs PK指导预防前后PwHA的临床结果（包括出血率）以及预防利用率和成本的变化。

图1研究设计和患者分类

转换者：患者在指标日期后使用不同的FVIII产品

非转换者：患者在指标日期后保持相同的FVIII产物

方法

研究设计、研究人群和数据收集

这是一项回顾性观察性研究，检查了接受PK指导的HA治疗患者的临床数据和利用模式。为患者收集的数据包括医生处方、患者报告的出血日志以及医生对PK指导的意图。患者仅限于患有中度至重度HA（<5%FVIII）的男性，在研究窗口期内没有证据显示产生抑制物。一些参与的医生报告说，患者在进入诊所，3个月后有资格进行PK评估。因此，要求患者在PK评估前至少有3个月的FVIII预防治疗史（83%的患者至少有6个月的病史），PK评估后至少6个月随访，并且在研究期间不参与临床试验。为了了解PK指导预防治疗的效果，患者数据仅限于指标日期前后的一年窗口期，即首次PK指导处方的日期。在手术或其他方式接受出血控制PK评估的患者被排除在本研究之外。确定了两组患者，一组接受PK评估以优化治疗或使用给定rFVIII产品管理谷值水平的患者（非转换者），另一组在开始使用新的FVIII产品之前接受PK评估，以帮助正确给药的患者（转换者）（图1）。结果按这些群体进行分层，以解释这些人群的固有差异。

由于数据是回顾性的，病例报告表（CRF）是匿名的，本研究根据《美国联邦法规》第45卷第46节获得了IRB豁免，不需要患者的知情同意。CRF要求提供PK评估原因、FVIII预防处方和出血记录的数据（包括出血位置和原因）。

结果

就参与本研究一事联系了美国的69家HTCs（47家没有反应，3家没有符合研究标准的患者，11家机构对参与不感兴趣）。八个机构同意参与，并且有符合标准的患者。139名患者的CRF由参与机构提交，132名患者符合所有纳入标准（图2）。

在指标日期，患者的中位年龄为13岁（IQR:10-19），主要是西班牙裔/拉丁裔（37.7%）或非西班牙籍白人（36.2%）。大多数患者患有严重的甲型血友病（93.2%），指标日期前，平均ABR为2.34（sd:4.27）。结果中包括患者平均365天（IQR:204-365）既往史（表1）。

74名（56%）患者被确定为转换者，58名（44%）患者被归类为非转换者。没有发现患者从EHL转换为SHL产品或从一种EHL转换到另一种EHL产品。在转换产品的患者中，70/74（95.0%）从SHL转换为EHL，4/74（5.0%）从SHL转换为另一个SHL。在未更换产品的患者中，39/58（67.2%）使用SHL，19/58（32.8%）使用EHL。

PK评估前最常见的产品是octocog alfa（Advate®，Baxalta US）（72，54.5%）、octocog alfa（KogeneeFS®，Bayer US；Helixate FS®，CSL Behring US）（25，18.9%）和efmorocog alfa（12，9.1%），23名患者接受其他FVIII治疗。指标日期后最常见的产品是efmoroctocog alfa（44，33.3%）、rurioctocog alfa pegol（42，31.8%）和octocog alfa（Advate®，Baxalta，US）（21，15.9%），25名患者接受其他FVIII治疗（表S1）。分别在efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol，38/44（86.3%）和20/42（47.6%）的患者中观察到与常规预防处方信息一致的剂量。

临床结局

总体而言，患者在指标日期后ABR下降（−.97[95%CI:−1.54，−0.42]）。非转换者的下降幅度（−1.93[−3.14，−0.78]）大于在指标日期转换者（−0.35[−0.78，0.06]），后者出血量无显著下降。非转换者报告的ABRs指数日期前（3.85[3.13，4.68]）高于转换者 （1.23[0.90，1.66]）（表S2，图3）。

总的来说，大多数患者（78.0%）在指标期间前后经历了ABR指标下降或维持0 ABR，在转换人群（77.0%）和非转换人群（79.3%）中发现的比例相似。

利用率和成本结果  

非转换者的MWC（mean weekly consumption）后指数没有显著增加（7.1 IU/kg/周[-1.4,15.5]）。22%的非转换者MWC没有变化，这意味着患者给药已经处于最佳水平。此外，34.5%未更换产品的患者在PK指导后MWC降低。非转换者的年度预防费用在指数后没有显著变化【16038美元（−15325，47402）】（表S3和图4和图5）。在SHL和EHL产品的非转换的亚组中也发现了类似的趋势。

转换者的MWC下降（−13.9 IU/kg/周[-22.6，−5.1]），这是由于70/74名患者将产品从SHL转移到EHL，每周输注次数减少所致（54%的转换者MWC下降）。然而，由于美国EHL产品每IU的成本增加，这些患者后指数的年化预防成本增加（117628[77592，157664]）。

总体而言，在PK评估后，31.8%的患者的预防成本降低，尽管与非转换者（39.7%）相比，转换者（25.7%）的成本降低。

临床结果与利用率的比较

在非转换者中，非转换者的ABR变化和成本变化之间的相关性很小（r=−0.29[−0.51，−0.03]），这表明出血控制不足的患者可能需要额外的因素来获得出血保护。大多数在指标日期后费用降低的患者出血量没有增加（19/23，82.6%），这表明PK指导的预防治疗有助于检测FVIII过量给药，在SHL（12/15，80%）和EHL（7/8，87.5%）非转换患者中都发现了这一点。

在转换者中，ABR的变化和成本的变化没有相关性（r=−0.09[−0.31，0.14]）。对于成本降低的患者（15/19，79.5%）和成本增加的患者（44/55，80%），大多数后指数转换者的出血都没有增加。

虽然PK指导下的预防可能会增加FVIII预防的MWC（从而增加成本），以改善出血保护，但许多患者即使在PK指导后降低剂量/成本，仍能保持类似的疗效（图6）。

Haemophilia. 2023;1–9.