秦叔逵教授：帕博利珠单抗显著延长晚期HCC的OS和PFS，且ORR更高

原发性肝癌是2020年第六大常见癌症类型和第三大常见癌症相关死亡原因。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学类型，在世界大多数地区，患者通常被诊断为晚期，无法接受根治性治疗方法。

秦叔逵教授团队进行了KEYNOTE-394研究，旨在探究帕博利珠单抗联合最佳支持治疗（BSC；试验组）与安慰剂联合BSC（对照组）相比，对既往接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期HCC患者二线治疗中的疗效和安全性，其相关结果于近日发表于国际顶尖期刊Journal of Clinical Oncology（IF：50.717），肝癌在线特此报道。

01研究方法

在一项双盲、III期试验中，453例晚期HCC患者，在索拉非尼或奥沙利铂化疗期间或之后出现进展或不耐受，将其以2:1的比例随机分配，每3周接受一次帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂治疗，共35个周期，同时给予最佳支持治疗。主要终点为总生存期（OS；单侧显著性阈值，P=0.0193[最终分析]）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR；单侧显著性阈值，P分别为0.0134和0.0091[第二次中期分析]；RECIST1.1版，盲法独立中心评价）。

02研究结果

帕博利珠单抗组的中位OS长于安慰剂组（14.6个月vs13.0个月；死亡风险比0.79；95%CI，0.63~0.99；P=0.0180）。

第二次中期分析结果显示，帕博利珠单抗组的中位PFS也长于安慰剂组（2.6个月vs2.3个月；进展或死亡的风险比为0.74；95%CI，0.60~0.92；P=0.0032）。

帕博利珠单抗组的ORR（12.7%[95%CI，9.1~17.0]）高于安慰剂组（1.3%[95%CI，0.2~4.6]；P＜0.0001）。

帕博利珠单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件发生率分别为66.9%（3级：12.0%；4级：1.3%；5级：1.0%）和49.7%（3级：5.9%；4级：0%；5级：0%）。

03研究结论

在先前接受过治疗的亚洲晚期HCC患者中，帕博利珠单抗显著延长了OS和PFS，且ORR高于安慰剂。

04思考

在KEYNOTE-394III期研究中，与安慰剂+BSC相比，帕博利珠单抗+BSC在亚洲晚期HCC、疾病进展或对索拉非尼或奥沙利铂化疗不耐受的患者的OS有统计学意义和临床意义的改善。此外，与安慰剂相比，帕博利珠单抗在PFS和ORR方面的改善具有统计学意义。帕博利珠单抗+BSC不良事件可控，且与先前治疗的晚期HCC患者的已知安全性一致。

目前涉及亚洲患者的研究结果与帕博利珠单抗在全球晚期HCC患者群体二线治疗中的报道结果大致相当。值得注意的是，在全球III期KEYNOTE-240研究和当前研究中，OS风险比相似（分别为0.78[95%CI，0.61~1.0]和0.79[95%CI，0.63~0.99]），每项研究的PFS风险比也具有可比性（KEYNOTE-240[最终分析]：0.72[95%CI，0.57~0.90]，KEYNOTE-394[第二次中期分析]：0.74[95%CI，0.60~0.92]）。在两项研究中，帕博利珠单抗与安慰剂的ORR趋势相似（KEYNOTE-240，13.8%；KEYNOTE-394，11.4%）。

对这些结果的解释应考虑到基线人口统计学和疾病特征的差异。与KEYNOTE-240研究相比，在本研究中，帕博利珠单抗组中年轻（中位年龄，54岁vs67岁），处于BCLC C期（92.3% vs 79.9%），AFP水平≥200ng/mL（56.3%vs46.4%），HBV阳性（78.7%vs25.9%），并且在停止治疗后接受PD-1/L1抑制剂（20.7%vs6.8%）的患者比例更高。

尽管目前的研究包含了很大比例的HBV-HCC患者，但与KEYNOTE-240研究相比，帕博利珠单抗组的患者并没有获得更高的缓解率。

此外，两项研究中帕博利珠单抗的安全性也相似。当前研究观察到的结果扩展了先前KEYNOTE-240的研究结果，支持帕博利珠单抗在全球范围内对经治晚期HCC患者具有良好的获益-风险比。

HCC的发病率和死亡率都很高，特别是在东亚地区，而且对延长生存期和控制不良事件的治疗方案的需求尚未得到满足。

在目前的研究中，帕博利珠单抗加BSC改善了晚期HCC患者的生存结果，一些患者经历了长期的获益。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组在12个月（57.0%vs52.9%）、24个月（34.3%vs24.9%）和36个月（23.4% vs 11.0%）时存活的比例更高，帕博利珠单抗组在12个月（15.9% vs 1.4%）和18个月（11.8% vs 0%）时存活且无进展的患者比例也更高。

帕博利珠单抗为患者提供了一种安全性不同于现有治疗方法的选择，也是血管内皮生长因子抑制剂禁忌症或不能耐受免疫联合治疗的患者的重要选择。

总之，与安慰剂加BSC相比，帕博利珠单抗加BSC显著改善了对索拉非尼或奥沙利铂为基础的化疗进展或不耐受的亚洲晚期HCC患者的OS、PFS和ORR。该研究数据强化了全球开展的帕博利珠单抗在晚期HCC二线治疗中的观察结果，并支持其作为单药在晚期HCC二线治疗的使用。

参考文献：Qin S, Chen Z, Fang W, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Second-Line Therapy in Patients From Asia With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;41（7）:1434-1443. doi:10.1200/JCO.22.00620

简介

秦叔逵 教授

中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）院长

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编，南京医科大学和南京中医药大学特聘教授，博士生导师，从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会诊专家

兼任亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事，国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）前副理事长，北京CSCO基金会现任监事长，国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会专家，国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员，江苏省抗癌协会候任理事长等学术职务

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