指南&共识 ‖ 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，基因融合作为一类重要的分子变异，是靶向治疗的理想靶点，融合基因阳性NSCLC占所有NSCLC患者的8%-12%。2023年6月，《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）》在中华病理学杂志上发布。

近十余年来，针对融合基因的靶向治疗进展迅速，为特定融合基因阳性患者带来显著临床获益。然而，基因融合形成机制多样，检测方法众多，不同方法各有优缺点，在临床分子检测中相对复杂。

本次共识的发布规范了融合基因的分子检测，为精准筛选适合特定靶向治疗的患者人群提供了帮助。

一、融合定义

融合基因是指两个基因的全部或一部分的序列相互融合为一个新的基因的过程。其有可能是染色体易位、中间缺失或染色体倒置所致的结果。

基因融合是由原本两个独立的基因形成的杂合基因，一般发生在基因组层面，根据融合断点位置的不同，有些基因融合会发生转录有些则不发生转录，除了基因组上会发生融合外，在转录本层面也会发生基因融合现象；当然需要补充的是有一些基因会和基因间区发生融合，理论上基因间区断点融合不太可能起作用，但是已有研究发现基因间区断点融合是可能被激活的。

二、融合包括的基因

基于靶向药物的可及性，本共识将融合基因分为必检基因和扩展基因两大类（表1）：

必检基因：间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1（ROS1）、转染重排原癌基因（RET）和神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）；

扩展基因：神经调节蛋白（NRG）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、间质表皮转化因子（MET）、表皮生长因子受体（EGFR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）等。

三、共识提出的推荐意见

本共识针对融合检测的临床意义、适用人群、标本类型、检测方法、检测策略等方面提出了不同的推荐意见，具体推荐意见如下：

推荐意见 1：

推荐病理学诊断为肺腺癌(包括含腺癌成分)的晚期初治NSCLC患者及靶向药物治疗后耐药的NSCLC患者进行融合基因检测(强烈推荐);

建议经活检组织病理学诊断为非腺癌的晚期NSCIC患者及术后明确为浸润性腺癌的II~III期NSCLC患者进行融合基因检测(推荐)。

推荐意见 2：

推荐首选肿瘤组织学标本进行融合基因检测，无法获取足够肿瘤组织学标本时，可选择细胞学标本。在检测融合基因前，由专业的病理医师对组织或细胞学标本进行肿瘤细胞含量评估(强烈推荐)；

无法获取足够肿瘤组织学或细胞学标本时，建议选择液体活检作为补充检测手段(推荐)。

推荐意见 3：

应根据送检标本类型、肿瘤细胞含量、标本质量、所检融合基因特点、平台可及性检测周期及费用等因素合理选择检测平台及方式，必要时可多平台互补和验证(强烈推荐)；

目前常用的融合基因检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学(IHC)、即时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)和二代测序等。

推荐意见 4：

DNA层面检出的罕见融合伴侣外显子断点融合及基因间融合应在RNA或蛋白水平讲一步验证(强列推荐)。

推荐意见 5：

DNA水平检测驱动基因为阴性的NSCLC患者建议在RNA或蛋白水平进一步检测基因融合，尤其是年轻、女性、不吸烟、TMB低的黏液实性肺腺癌患者(推荐)。

推荐意见 6：

对于必检融合基因，推荐使用二代测序或qRT-PCR进行检测(强烈推荐)；

建议使用FISH 进行检测(推荐)。

推荐意见 7：

推荐使用IHC检测ALK融合(强烈推荐)；

建议IHC仅用于ROS1和NTRK融合初筛，阳性结果需其他平台验证(推荐);

不建议IHC用于RET融合检测(推荐)。

推荐意见 8：

建议使用二代测序检测扩展融合基因，如NRG1融合、FGFR融合（FGFR1、FGFR2、FGFR3和 FGFR4融合）、 TKI治疗后继发耐药的MET、HER2、BRAF融合等(推荐)。

推荐意见 9：

基于靶点基因变异全面检测的必要性及平台的适用性,晚期初治 NSCLC患者应通过二代测序或qRT-PCR进行包括融合基因在内的多基因检测(强烈推荐)。

晚期初治NSCLC患者应通过二代测序或qRT‑PCR进行包括融合基因在内的多基因检测，其分子病理检测的推荐流程下图所示：

推荐意见 10：

靶向治疗耐药后再次活检的患者建议使用二代测序同时检测多种基因变异(推荐)。

鉴于不同的受体酪氨酸激酶融合(包括RET、ROS1、ALK、FGFR、NTRK融合)可能是接受特定靶向药物(如ECFR TKI)的NSCLC患者在治疗后发生获得性耐药的重要机制之一，并且融合变异类型多样，因此对于发生靶向治疗耐药后需要检测潜在耐药机制的患者，建议使用高通量方法(如二代测序)检测包括融合基因在内的基因变异。

推荐意见 11：

术后诊断为浸润性腺癌的II~III期NSCLC患者建议通过IHC检测ALK融合，或通过qRT-PCR或二代测序进行多基因检测(推荐)。

推荐意见 12：

如果不同检测平台的检测结果不一致,推荐用第3种平台进行验证(强烈推荐)，确保检测结果无异议，才可进行想应的靶向治疗。

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