【医药.invest】罕见病领域的“K药”，探索自免隐秘角落

专注于二级市场投资的HHLR ADVISORS, LTD（高瓴资本旗下机构）提交的2023年第二季度13F报告显示，ARGENX SE成为新建仓的10家企业之一。

此前，ARGENX的核心管线——新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，治疗重症肌无力（MG）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的临床研究相继成功，公司市值一路飙涨。

上市以来，没有悲喜大反转，这家Biotech的股价始终呈现爬坡上升的大趋势。而员工不足千人的ARGENX SE能够以这种姿态穿越周期，离不开具备“A pipeline in a drug（异病同治）”潜质的艾加莫德α注射液。

“FIC”品种取得的积极临床数据和商业化成绩只是一个开始，目前FcRn拮抗剂正在开发的适应症超过10项，并且部分已进入临床中后期阶段。

FcRn拮抗剂布局的这些自身免疫性疾病暂无特效/靶向药物，需要使用Off-label（超说明书用药）搭配激素或者钙调磷酸酶抑制剂（CNI），免疫蓝海市场正在孕育下一代大单品……

一个药撬动的13个细分赛道

VYVGART（Efgartigimod）项目启动至今，作为FcRn（新生儿Fc受体）靶点的“FIC”品种，临床研究捷报频传，率先在美国获批治疗重症肌无力（gMG），一种自身抗体（Autoantibodies，AAb）介导的自身免疫性疾病。

当患者累及一组及以上的肌肉群时，称为全身型重症肌无力（gMG），患者数量约占所有MG类型的85%左右。

当免疫系统的平衡被破坏，人体视自身组织器官为“异物（抗原）”，产生的【致病性自身抗体（AAb）】攻击自身器官的组成部分，比如gMG相关的乙酰胆碱受体（AChR），形成“抗原抗体复合物”，引起各种炎症反应和损伤。

除去gMG适应症，Argenx宣布VYVGART Hytrulo®（皮下注射）用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的III期临床也已达到主要终点，与安慰剂相比，这款FcRn拮抗剂将复发风险降低61%（p = 0.000039）。

不过，HHLR ADVISORS, LTD（高瓴资本旗下）新建仓这家Biotech的原因，不止于FcRn拮抗剂的“gMG适应症获批”和“罕见病CIDPIII期临床成功”。

图. FcRn拮抗剂VYVGART布局适应症

更可能是由于：已知的百余种自身免疫性疾病中，存在大量无药可治且罕见的病种，而其中有相当一部分与上文提及的FcRn拮抗剂作用靶标——“致病性自身抗体（AAb）”相关。

抗体，也称为免疫球蛋白（Ig），被划分为5种类型，健康人体中的抗体类型以IgM为主，而导致自免疫疾的“致病性自身抗体（AAb）”大部分属于IgG。

IgG的半衰期是其他Ig抗体的4倍以上，归因于FcRn（新生儿Fc受体）介导的“回收再利用”机制。酸性条件下（pH6.0-6.5），IgG与FcRn结合形成【IgG-FcRn复合物】，IgG因此免于在溶酶体中被降解，之后重新被转运回人体内循环。

对于IgG抗体药物，半衰期的延长意味着产品疗效持久，但是对于患者而言，过量的【致病性自身抗体（AAb）】却是病因，多种AAb已被认为参与疾病的发病过程。

乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性（IgG1和IgG3），CIDP适应症的致病性AAb为IgG4

与Keytruda®和Humira®相似，VYVGART®（Efgartigimod）靶向FcRn，而非某个适应症对应的致病性自身抗体（AAb）。抑制FcRn能够加速所有IgG亚型*的分解代谢，致病性AAb的水平随之降低，因此“潜在”适应症相当广泛。

ARGENX一枝独秀

致病性AAb（IgG）介导的免疫炎症可以被划分为两大类：

1）致病性AAb靶向性攻击组织器官（骨骼肌纤维等），比如重症肌无力；

2）致病性AAb参与复杂且广泛的免疫调控途径，比如类风湿性关节炎（RA）

FcRn拮抗剂主要针对第一大类免疫炎症。在Efgartigimod获批上市之前，这类疾病大多缺乏靶向药物，常用疗法包括：激素、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、静注人免疫球蛋白（IVIG）、血清置换术（PLEX）和超适应症用药等。

Efgartigimod的研发机构Argenx“手握”三大抗体药物开发平台：SIMPLE Antibody技术平台，Fc工程化技术以及ENHANZESC给药技术。

值得一提的是，SIMPLE Antibody是全球唯一基于美洲驼IgG1抗体进行治疗性抗体药物开发的平台，以提供可变区域（V区）与人类抗体几乎相同的抗体（组织渗透率增加、疾病靶标率提高等潜在优势）。

技术平台带来的“增效减毒”成功体现在产品临床数据方面。

图. 临床数据（非头对头）：Efgartigimod（VYVGART®） vs Ravulizumab（ULTOMIRIS®）

目前全球已有两款FcRn拮抗剂获批上市，分别是VYVGART®（Argenx）和RYSTIGGO®（UCB），基于疗效和剂型依从性，VYVGART®处于领先地位。

VYVGART®的药物结构与竞争对手不同，是Fc结构的体外重组蛋白片段（在5个位点对于Fc片段的序列进行突变）；处于第一梯队的其他玩家，均为不同形式的人源化抗体。

在AchR+全身型重症肌无力（gMG）患者中，与“BIC”补体C5抑制剂Ravulizumab相比（非头对头），接受VYVGART®治疗后，重症肌无力日常活动量表（MG-ADL）改善超过6分的患者比例明显更高（39.7% vs 22.9%）。

此外，作为唯二治疗gMG的靶向药物，补体C5抑制剂还带着黑框警告。

跟随者如何分得一杯羹

目前，国内布局FcRn靶点的跟随者中，和铂医药/石药集团开发的巴托利单抗已经进入临床阶段。

针对重症肌无力（gMG）适应症，来自巴托利单抗的国内II期临床（HARMONI-MG 2期）是迄今为止中国第一个获得积极结果的多中心随机对照研究。

巴托利单抗的疗效与VYVGART相似，起效较为迅速，展现出人源化抗体所具备的低免疫原性和致炎性特点。

此外，相较于IgG4来源的FcRn拮抗剂，比如Rozanolixizumab以及Orilanolimab，巴托利单抗的安全性更优，头痛发生率更低，并未出现因不良反应而终止治疗的患者。

*“-”代表未披露或者未出现这一情况；TRAEs=治疗相关不良反应；TEAEs=治疗期间发生的不良反应

FcRn拮抗剂的适应症布局策略，属于“专挑软柿子捏”，比较古老的标准疗法（SOC），或是复发率高，亦或是对症治疗策略，这很大程度上减少了其后续临床和商业化的阻力。

国内FcRn靶向药物的适应症开发推进进度来看，Efgartigimod在天胞疮适应症具备先发优势，已处于临床III期；而在甲状腺眼病适应症上，巴托利单抗领先。

天胞疮的一线疗法以糖皮质激素和利妥昔单抗为主，复发率超过40%

不过，Batoclimab、Nipocalimab和Rozanolixizumab的完整抗体结构可能会引起“空间位阻效应”，这会影响FcRn与白蛋白的正常结合，从而导致失去“保护罩”的白蛋白降解增加。

在针对甲状腺眼病的临床研究中，接受巴托利单抗治疗的患者检测到LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）升高，这与“白蛋白水平下降”相关，“白蛋白降低”成为FcRn抗体最令人担忧的问题之一。

此外，另一位玩家强生选择布局“类风湿性关节炎（RA）”，这是FcRn靶向药物针对复杂且广泛的免疫调控途径（第二类）的首次测试，如果Nipocalimab能够在治疗RA的II期试验中取得积极结果，那么无疑FcRn项目将进一步集体升值。

参考文献：                 

1. Lotte Vlam, et al. Multifocal motor neuropathy: diagnosis, pathogenesis and treatment strategies[J]. Nat Rev Neurol. 2011 Nov 22; 8(1):48-58.

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6. Francesco Saccà, et al. Efficacy of innovative therapies in myasthenia gravis: A systematic review, meta-analysis and network meta-analysis[J]. Eur J Neurol. 2023 May 19. doi: 10.1111/ene.

7. https://whalewisdom.com/

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