一文整理PARP抑制剂，查看新版临床应用指南

通过放射疗法和化学疗法放大基因组不稳定性一直是一种强大但非选择性的杀死癌细胞的方法。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念彻底改变了癌症治疗。多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）作为首批进入临床的靶向DNA损伤反应的药物，代表了精准医学的成功范例。

一、PARP抑制剂如何抗癌

PARP 抑制剂具有通过 DNA 修复基因突变的合成致死作用，并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。PARP 抑制剂通过 PARP DNA 截留破坏复制叉的稳定性，并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。PARP 抑制剂利用并加剧了癌细胞的复制缺陷，并且可以补充 PARP 抑制剂以针对具有不同基因组不稳定性来源的广泛癌症类型。

二、现已上市的PARP抑制剂汇总

奥拉帕利FDA获批适应症：

1、适用于对铂类化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

2、适用于已接受新辅助、辅助或转移化疗的携带有害或疑似有害gBRCAm的HER2阴性转移性乳腺癌成人患者。激素受体(H）阳性乳腺癌患者既往应接受过内分泌治疗或被认为不适合内分泌治疗。

3、适用于接受一线铂类化疗后实现完全或部分缓解的携带有害或疑似有害 gBRCAm或体细胞BRCA突变(sBRCAm)的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

4、一线含铂化疗后16周或以上未出现进展的、胚系BRCA基因突变转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗。

5、与贝伐珠单抗联合用于晚期上皮性卵巢癌﹑输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，这些患者在接受一线铂类化疗后实现完全或部分缓解，且存在同源重组缺陷(HRD)。

6、适用于既往接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复(HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC）成人患者。

7、适用于在手术前或手术后接受过化疗治疗的携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

8、用于联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA突变(BRCAm)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。

奥拉帕利NMPA获批适应症：

1、携带胚系或体细胞BRCA突变的（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2、铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

3、携带胚系或体细胞 BRCA 突变（gBRCAm 或 sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者

4、联合贝伐珠单抗作为卵巢癌一线双药维持治疗，用于接受铂类药物化疗后达到部分或完全缓解的新诊断晚期卵巢癌患者。这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷（HRD）阳性（定义为含有有害BRCA基因突变或基因组不稳定性）。

氟唑帕利NMPA获批适应症：

1、用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

2、 用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

3、氟唑帕利胶囊药品上市许可申请获国家药监局受理，拟用于治疗晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

尼拉帕利FDA获批适应症：

1、用于一线含铂化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗。

2、gBRCA突变阳性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。

3、强生Akeega（尼拉帕利+醋酸阿比特龙），联合泼尼松或泼尼松龙一线治疗BCRA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

尼拉帕利NMPA获批适应症：

1、用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2、用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗

帕米帕利NMPA获批适应症：用于治疗既往经过二线或二线以上化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

鲁卡帕利 FDA获批适应症：

1、铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者且伴有BRAC突变，在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2、BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌。

他拉唑帕尼FDA获批适应症：用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌患者。

三、PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识

近日，《中华肿瘤杂志》发布了PARP抑制剂药物相互作用管理中国专家共识（2023版）。该共识针对中国上市的PARPi（奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利）与肿瘤患者常用药物（镇痛药、止吐药、镇静催眠药、抗凝药物、抗菌药物）的相互作用，根据以下流程形成共识内容：

（1）确定临床问题，明确PARPi与目标药物之间是否存在相互作用；

（2）搜索、筛查、整理和评价相互作用相关资料；

（3）根据资料信息提示，通过德尔菲法形成共识意见。

共识意见 1

尽量避免将奥拉帕利与CYP3A强/中效抑制剂合用，如必须合用，则奥拉帕利应适当减量（Ⅰ级证据）。

共识意见 2

避免将奥拉帕利与CYP3A强/中效诱导剂合用（Ⅰ级证据）。

共识意见 3

避免将氟唑帕利与CYP3A4强抑制剂合用，当必须使用CYP3A4强抑制剂时，建议停用氟唑帕利（Ⅰ级证据）。

共识意见 4

避免将氟唑帕利与CYP3A4中效抑制剂合用，如合用不可避免，则氟唑帕利应适当减量（Ⅰ级证据）。

共识意见 5

避免将氟唑帕利与CYP3A4强诱导剂合用（Ⅰ级证据）。

共识意见 6

帕米帕利可以与CYP3A强/中/弱抑制剂合用，且无需调整剂量；与CYP3A强诱导剂、CYP2C8强抑制剂合并使用应谨慎（Ⅰ级证据）。

共识意见 7

奥拉帕利、尼拉帕利和P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）强抑制剂/强诱导剂合用时，应加强对不良反应和疗效的关注，必要时可调整奥拉帕利、尼拉帕利剂量（Ⅱ级证据）。

常用药物与PARPi相互作用及处理推荐

1. 止吐药

共识意见 8

使用奥拉帕利的患者，不推荐使用阿瑞匹坦、奈妥吡坦、地塞米松（Ⅰ级证据）；使用5-羟色胺3（5-hydroxytryptamine 3, 5-HT3）受体拮抗剂、甲氧氯普胺、沙利度胺、奥氮平的患者，应加强对疗效和不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 9

使用尼拉帕利的患者，可以安全使用阿瑞匹坦、福沙匹坦、地塞米松、奥氮平、甲氧氯普胺；但与罗拉匹坦、奈妥吡坦、5-HT3受体拮抗剂、沙利度胺合用时，应加强对不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 10

使用氟唑帕利的患者可以安全使用罗拉匹坦、奥氮平；不推荐使用阿瑞匹坦、奈妥吡坦、地塞米松（Ⅰ级证据）；必须使用NK-1拮抗剂的患者，推荐优先使用罗拉匹坦，其次为福沙匹坦，使用阿瑞匹坦、奈妥吡坦时氟唑帕利推荐适当减量；使用5-HT3受体拮抗剂、沙利度胺、甲氧氯普胺的患者，应加强对不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 11

使用帕米帕利的患者，可以安全使用阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥吡坦、甲氧氯普胺、奥氮平；使用地塞米松（Ⅰ级证据）、5-HT3受体拮抗剂（Ⅱ级证据）、沙利度胺（Ⅲ级证据）时应注意加强关注疗效和不良反应。

2. 镇痛药

共识意见 12

所有PARPi均可以和常用镇痛药合用，但均应加强对便秘、出血及其他不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

3. 镇静催眠药

共识意见 13

奥拉帕利与地西泮、阿普唑仑、三唑仑、扎来普隆、（右）佐匹克隆合用，氟唑帕利与地西泮合用，及帕米帕利与三唑仑合用时，应加强对PARPi和（或）合用药物不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

4. 抗菌药

共识意见 14

奥拉帕利可与β-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、莫西沙星、（左）奥硝唑、万古霉素、米卡芬净安全合用；避免与环丙沙星、红霉素、克拉霉素、甲硝唑、三唑类抗真菌药物合用（Ⅰ级证据）；与左氧氟沙星、阿奇霉素、利奈唑胺、卡泊芬净合用时应加强对奥拉帕利不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 15

尼拉帕利可与β-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、环丙沙星、莫西沙星、甲硝唑、（左）奥硝唑、万古霉素、米卡芬净、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑安全合用；与左氧氟沙星、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、利奈唑胺、伊曲康唑、卡泊芬净合用时，应加强对尼拉帕利不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 16

氟唑帕利可以与β-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、左氧氟沙星、莫西沙星、（左）奥硝唑、万古霉素、米卡芬净安全合用；避免与环丙沙星、红霉素、克拉霉素、甲硝唑、三唑类抗真菌药物合用，必须合用时建议适当降低氟唑帕利剂量（Ⅰ级证据）；与阿奇霉素、利奈唑胺、卡泊芬净合用时应加强对氟唑帕利不良反应的关注（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 17

帕米帕利可与除利奈唑胺以外的其他常见抗菌药物安全合用。

5. 抗凝药

共识意见 18

所有抗凝药与PARPi合用时，均需谨慎，应注意关注出血及其他不良反应（Ⅱ～Ⅲ级证据）。

共识意见 19

使用奥拉帕利的患者，谨慎使用华法林抗凝（Ⅱ级证据）。

共识意见 20

长期使用替格瑞洛的患者，PARPi可优选帕米帕利（Ⅲ级证据）。

食物和中药与PARPi的相互作用及处理推荐

西柚（汁）、酸橙（汁）是CYP3A强抑制剂，中药贯叶连翘（又称圣约翰草）为CYP3A、P-gp强诱导剂，可影响PARPi体内代谢，应避免食用。此外，芙朴冲剂、头花蓼也可诱导CYP3A4。某些中药或中成药也可抑制CYP3A4，如人参、银杏、益母草、淫羊藿、杨梅酮、含黄酮类成分橙皮苷的芸香科中药（如陈皮、橘红、佛手）、含有呋喃香豆素成分的中药（如白芷、前胡、当归）等，均可抑制CYP3A4的活性。

参考来源：中国药师协会肿瘤专科药师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会, 浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会, 等. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂药物相互作用管理中国专家共识（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(7):585-594.

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