审评快讯丨ReCor公司的RDN产品Paradise获得FDA上市前批准申请

美国东部时间8月22日至23日，FDA将举行会议讨论并投票表决ReCor Medical和美敦力的RDN产品。8月22日对ReCor Medical的RDN产品Paradise的上市前批准申请（PMA）进行讨论，23日将讨论美敦力的RDN产品Symplicity Spyral的上市前批准申请。

在第一天的讨论会中，FDA医疗器械咨询委员会广泛听取了主办方、医学专家、患者和行业代表的多方意见。最终，ReCor Medical的Paradise系统赢得FDA医疗器械咨询委员会的赞誉，获得上市前批准申请。

此次会议对Paradise系统的安全性达成一致共识，认为其安全性不是问题，有合理保证，但对有效性、持久性和收益与风险方面存在争议。

在12名成员投票中，投票情况如下：

安全性有合理保证：全票通过；

有效性有合理保证：8:3通过，1人弃权；

利益>风险：10:2通过。

ReCor Medical 公司生产的Paradise采用高强度超声能量消融肾动脉周围交感神经；由主机和超声球囊导管组成。Paradise超声球囊导管的球囊中心有圆柱形的压电晶体，通电后高频振动，可以产生360°的超声波能量，周围组织接受超声波后发热以实现消融。为避免造成内层血管损害，球囊中循环流动冷水以冷却血管。

研究数据遭到质疑

Paradise系统获得上市前批准申请，主要由RADIANCE-HTN SOLO、RADIANCE-HTN TRIO和RADIANCE-Ⅱ三项研究的数据支持。但研究数据也受到诸多质疑。

RADIANCE-Ⅱ（n=224）和RADIANCE-HTN SOLO（n=146）招募了来自美国和欧洲的轻中度高血压患者，研究期间患者停用抗高血压药物，直至2个月的主要终点随访结束。RADIANCE-HTN TRIO（n=136）研究招募了患有顽固性高血压的患者，研究期间患者不停药，但会使用一种三联复方制剂代替原来的3种或多种抗高血压药物，直至2个月的主要终点随访结束。SOLO和TRIO研究在6个月时允许交叉去肾神经，RADIANCE-Ⅱ研究在12个月时允许交叉去肾神经。

对TRIO的主要疗效终点分析采用了两种统计方法。其中一种方法得出的平均降压差异为 4.5 mmHg，RDN组更有利（P=0.0809）。在另一项更细致的等级方差分析中，血压降低的中位数差异也是4.5 mmHg，RDN更有利（P=0.0223）。进行第二次分析的原因是由于异常值的数量导致数据呈非正态分布，这也是研究预先指定的统计计划的一部分。

“这些数据和我们经常看到的连续数据的挑战之一是，如果我们从不同角度看问题，均值比较（可能）隐藏了更实质性的好处，”Yeh指出。“这就是原始数据如此重要的原因，我们今天从专家组那里了解到，他们要求提供瀑布图和其他分布图，而不仅仅是查看平均差异。”

该小组还质疑他们所看到的去神经组和假手术组之间血压控制水平的相似性，当药物被重新引入假手术组时；在6个月和12个月时，差异<1 mmHg。在6个月和12个月时，去神经组和假手术组患者服用的抗高血压药物的平均数量也几乎没有差异。

专家小组还质疑，当假手术组重新启用药物治疗时，RDN组和假手术组血压控制水平相似：6个月和12个月时的差异为<1 mmHg。TRIO研究中，在6个月和12个月时，RDN组和假手术组患者服用降压药的平均数量也几乎无异。

RADIANCE II和SOLO的主要研究者Ajay J. Kirtane医学博士（纽约州纽约市纽约长老会医院/哥伦比亚大学欧文医学中心）指出，由于假手术组是在 "盲法情况下以完全相同的血压目标 "积极治疗的，因此没有差异并不一定反映RDN与药物治疗相比缺乏疗效。

他补充到，这种情况在他们意料之中，在研究过程中，他们告知研究者“研究的目的应该是降低两组的血压。”

三项研究的汇总分析数据表明，在考虑了药物数量的变化后，RDN的影响持续存在，但FDA器械和放射健康中心寻血管器械办公室主任Bram Zuckerman博士认为，这些数据在提交给专家小组之前，没有经过FDA统计学家的独立验证。

专家组要求ReCor解决的另一个问题是eGFR<60的患者比例。在汇总分析中，治疗组和假手术组中此类患者各有14例和13例，与eGFR值较高的患者相比，没有迹象表明在eGFR值较低的患者中，RDN对日间动态收缩压的影响较小（P相互作用=0.1073）。

安全性、持久性和未满足的临床需求    

咨询委员会顾问John Hirshfeld，Jr .医学博士认为虽然试验中没有指出安全性相关问题，但应该进行长期随访，以确保不会发生再狭窄并发症。同样，医学博士Eric Bates暗示该手术没有安全问题可能“有点过于乐观”，他指出，随着该手术推广到更多医院，入路部位并发症的发生率可能会略有增加。

委员会成员期待看到RDN对减轻药物负担影响的长期数据。

也有人对RDN的长期疗效表示担忧，认为其疗效不会由于6个月的药物治疗。Jay Giri则表示，药物依从性、副作用和成本是压在患者身上的三座大山，因此迫切需要寻求更好的解决方案，至少可以作为高血压治疗的辅助手段。

ReCor公司对258名患者进行的偏好调查中，42%的受访者表示他们更愿意选择RDN来控制高血压，而不是额外服用一种药物。

ReCor计划对三项试验中的所有患者进行持续随访，并启动了持续准入研究/持续准入协议, 与RADIANCE-Ⅱ相似的入组患者为一组，与TRIO相似的入组患者为另一组。他们还打算在美国启动一个全球注册系统，与目前正在欧洲和英国进行的注册系统相似。

医疗器械咨询委员会明确表示，若该器械获得批准，希望上市后研究能够提供相应的信息，来填补目前存在的空白问题，尤其是疗效和获益持续时间，以及申办方是否愿意纳入代表性不足的少数群体。一部分委员会成员表示，他们投赞成票是希望看到这些问题得到解决。

Yeh指出了另一个重要的关注点，即哪类患者在RDN手术中获益最大。在现有的数据中，有迹象表明患者受益程度存在较大差异。

明天，也就是北京时间8月24日，FDA医疗器械咨询委员会将对美敦力的RDN产品Symplicity Spyral系统进行投票表决，结果如何我们拭目以待，欢迎在留言区讨论！

资料来源：

https://www.tctmd.com/news/recors-renal-denervation-system-gets-thumbs-fda-advisory-panel

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排版/编辑：医心编辑部