【论肿道麻】Nature Reviews：细胞衰老：好的、坏的及未知的

细胞衰老在伤口修复、胚胎发育、癌症进展和年龄相关疾病中均有作用。细胞衰老涉及细胞周期停滞和炎性细胞因子释放，同时出现形态学改变。已有研究对细胞衰老的生物标志物和衰老的靶向疗法进行探索，然而仍需更多更大型的临床研究行进一步探索。2022年中美两国的研究人员共同在《Nature Reviews Nephrology》杂志发表了一篇名为“Cellular senescence: the good, the bad and the unknown”的综述。作者总结了细胞衰老的机制、特征和结果，以及衰老靶向干预的治疗潜力。

20世纪60年代，人类二倍体细胞株中发现了细胞衰老的现象，其特点是细胞周期停滞，失去复制潜能。相比之下，细胞静止是继发于营养和生长因子缺乏的一种可逆的生长停滞状态，发生在 G0期。细胞衰老发生在胚胎发育过程中，可由细胞损伤引起，包括 DNA 损伤、端粒功能障碍、癌基因激活、表观遗传学改变等。 

细胞衰老的主要原因是DNA损伤，它可以激活 DNA 损伤应答(DDR)和经典p53-p21途径(图1)。衰老相关分泌表型(SASP)是衰老细胞的重要特征，包括释放多种细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，这些因子以囊泡的形式进入细胞外环境进行细胞间通讯。值得注意的是，不同应激刺激诱导的衰老细胞可能表现出独特的 SASP 成分。细胞衰老在调节胚胎发育、伤口愈合、纤维化和抑制肿瘤等方面具有益处；然而，延长衰老也可能导致肿瘤进展、慢性炎症、免疫缺陷和干细胞衰竭等不良结果。细胞衰老在一些慢性病的发病机制中具有重要作用，因此针对细胞衰老及相关干预措施的研究正越来越多。  

生理学和病理学中的衰老 

不同刺激诱发的衰老可以反映其在不同条件下的作用(表1)。发育性衰老和复制性衰老(继发于端粒缩短)分别发生在胚胎发育和老化的生理条件下，而其他类型的衰老通常由病理性应激诱导，包括肿瘤、糖尿病、化放疗等。  

胚胎发生和发育   

转录因子INK4b和p66Shc分别在鸡和牛的胚胎大脑中被发现，提示衰老在胚胎发育的调节中发挥作用。在哺乳动物胚胎中，衰老可发生在四肢、神经系统和肠道内胚层等多个部位。在发育的肾脏中，聚集的衰老细胞通过巨噬细胞介导的吞噬作用促进中肾退化。小鼠胚胎肾中能检测到衰老相关β-半乳糖苷酶(SABG)、p21、p27和 p15等衰老标志物。衰老也被证明可以调节斑马鱼胚胎中多种组织的发育。  

伤口愈合   

伤口愈合是修复组织损伤的一种生理反应，涉及炎症、组织形成和重塑，细胞衰老在其中起着重要作用。在皮肤伤口愈合中，基质细胞蛋白CCN1通过激活DDR和ROS-p16信号诱导成纤维细胞或肌成纤维细胞衰老，从而减少纤维化。

相反，细胞衰老也会干扰伤口愈合。例如，炎症介导的细胞衰老减少成纤维细胞增殖和迁移，影响新组织形成；衰老的肺成纤维细胞诱导肺泡上皮细胞的G2/M期细胞周期停滞，导致伤口修复异常和再上皮化；源于衰老间叶干细胞(MSC)的细胞外囊泡通过下调 miR-146a抑制伤口愈合。这些发现表明，虽然短暂的细胞衰老可以促进组织修复，但是衰老细胞的长期存在却会影响组织愈合。 

癌症   

细胞衰老在癌症中可能具有双重作用(图2)。致癌基因激活、抗癌基因缺失和不可修复的DNA损伤不仅诱导细胞凋亡，而且引起细胞衰老以预防肿瘤发生。短暂的损伤可能导致细胞周期停滞从而阻止致癌突变传递给子代细胞并加速其免疫清除。

DDR 信号是癌基因诱导衰老的主要机制。在乳腺癌细胞中，致癌基因ERBB2的过表达通过上调 p21而引起衰老。抑癌基因如 PTEN 的缺失可以通过 Akt-mTOR-p53和 p19ARF-MDM2-p53信号通路诱导衰老。CSN5的消耗可诱导 p53缺失细胞的衰老，提示存在p53的替代途径。转录因子HBP1是 p21的新型激动剂，其作用是减弱 p53的降解或独立于 p53调节 Wnt-β-catenin-EZH2信号传导。其他机制包括 IL-6-STAT3信号传导和自噬，但它们如何起作用需要进一步研究。

图1 细胞衰老及SASP的机制  

虽然衰老可通过诱导细胞周期停滞来预防癌症，但有证据表明SASP诱发的慢性炎症微环境可以促进肿瘤的发生。TIMP1是决定前列腺癌中衰老效果的重要分子；TIMP1失活通过激活基质金属蛋白酶促进肿瘤转移，导致促癌分泌因子的上调。   

衰老在肾癌的发生、进展、耐药和预后等方面也有重要作用。通过致癌HIF2α-MYC途径抑制 PLA2R1可以增加肾脏对衰老的抵抗力并加速肾细胞癌(RCC)的生长。PCBP4和 P53BER2已被确认可通过上调 p53表达诱导细胞衰老从而抑制肾癌。衰老的促癌和抗癌功能之间的平衡机制尚不清楚，此外癌基因的不同程度激活导致不同的衰老轨迹，因此短暂衰老可能会抑制肿瘤，而长期衰老可能会促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

表1：细胞衰老的诱导源  

免疫衰老   

在健康人群中，免疫衰老开始于50岁左右并进而导致疫苗反应受损，增加对感染、自身免疫病、癌症以及慢性炎症的易感性。自噬减少是免疫衰老的一个重要机制。自噬受损阻碍了受损线粒体的降解，导致ROS 和DNA 损伤的积累。   

慢性肾脏病(CKD)患者表现出与老年人相似的免疫衰老，由此产生的慢性炎症与肾功能下降、心血管疾病和感染等并发症有关。然而，在没有免疫细胞激活的情况下，免疫衰老可能是有益的。例如，受体的CD4+T细胞衰老可以促进肾移植受体更易接受供体。 

在老年人群中，记忆 T 细胞增加并表现为CD28的丢失和衰老标志物CD57和KLRG1的表达升高。老年人的幼稚 B 细胞明显减少导致老年人对病原体的反应能力降低。NK细胞的数量不一定随着年龄的增长而下降，但其功能由于各种细胞因子表达改变而下降，这降低了它们识别感染和恶性细胞的能力。

衰老巨噬细胞表达高水平的衰老相关标志物p16INK4a 和 SABG。它们释放促炎因子促进慢性炎症，并载有过量活性氧，从而降低其细胞增生倾向。有趣的是，成熟巨噬细胞在信号传导途径、基因表达、代谢和细胞器水平方面与衰老细胞具有内在的表型相似性。此外，动脉粥样硬化病变中活化的巨噬细胞也类似于衰老细胞，并显示出脂质积聚、SASP 和持续性DDR。因此，巨噬细胞的衰老样表型可能是一种应对外界挑战的生理活化状态，而非真正的衰老。真正的衰老细胞和衰老样巨噬细胞之间的相互作用值得进一步研究。

图2 肿瘤中的细胞衰老

干细胞衰老   

干细胞释放旁分泌因子修复受损组织和器官，在再生过程中发挥了重要作用。然而，衰老、辐射和代谢紊乱等危险因素可诱导干细胞衰老(SCS)和功能障碍，从而导致年龄相关性疾病。SCS的潜在机制是复杂的，包括ROS、非编码RNA、miRNA等。一些转录因子如NANOG、GATA6、SOX11等也可调节不同来源的SCS。自噬在缺氧和D-半乳糖诱导的SCS中的作用具有争议。一些研究表明，自噬会抑制MSC衰老，然而，高葡萄糖诱导的自噬则会增加骨髓SCS。因此自噬在SCS中的作用可能取决于环境。  

衰老的氧化还原调控   

ROS过量或抗氧化缺陷引起的氧化应激可诱导细胞衰老。许多因素包括高糖、辐射和原癌基因表达可以破坏氧化还原稳态导致DNA 损伤。例如，自噬缺陷型黑色素细胞和角质形成细胞在ROS过载时会发生衰老；乳糖和富马酸通过氧化应激诱导成纤维细胞和肾癌细胞衰老。抗凋亡蛋白 BCL-2的缺失也会破坏氧化还原稳态并损害衰老内皮细胞的血管生成功能。有趣的是，肠道细菌产生的H2可以清除羟自由基并减轻氧化应激，从而抑制细胞衰老。 

除了直接诱导DDR之外，ROS 还可通过调节多种miRNA的表达来调节Akt信号传导，这是细胞衰老的重要途径。氧化还原稳态也是保持端粒完整性的关键，端粒缩短和丢失阻碍 DNA 复制可导致复制性细胞衰老。 

系统性硬化症患者中，氧化应激可诱导成纤维细胞衰老，并促进纤维化和炎症表型。相反，衰老成纤维细胞在正常伤口愈合过程中表现出抗纤维化表型。这种差异可能是由系统性硬化患者皮肤成纤维细胞的内在特征所造成：与健康成纤维细胞相比，其细胞内 ROS 水平高，增殖速率低，生物能量功能受损，DNA损伤和DDR增加。可以想象，不同的特征如ROS水平可能决定了成纤维细胞促纤维化或抗纤维化表型的不同倾向。抗氧化策略在不损害成纤维细胞功能的情况下减缓特定细胞衰老的能力仍有待探索。 

衰老的细胞改变

形态学改变 

细胞衰老的形态学改变受分子变化所控制。一般来说，衰老细胞的体型比正常细胞更大、更扁平。这些变化可能是由于G1/G2期的细胞周期停滞，伴随细胞分裂产生的细胞内容物在细胞质和细胞核中的积累所造成。 

衰老细胞具有大核、多核和染色质重组等特征，包括染色体浓缩、重新分布和异染色质焦点形成。衰老细胞细胞质中的液泡化、颗粒化和细胞内碎片也有报道。一些细胞器表现出异常的形态学变化，例如线粒体肿胀、溶酶体数量增加和内质网扩张。衰老的形态与增强的肌动蛋白应激纤维、粘着斑块的重新分布有关，这可能有助于增大的细胞粘附和扩散，并增强其抑制肿瘤的能力。此外，特殊的衰老细胞可能表现出特殊的形态特征：听觉细胞有分支，小胶质细胞胞体大，骨髓来源的 MSC 具有多边形表型。不同器官系统的细胞形态特征可能反映了细胞损伤的主要机制。

功能改变   

由于G1/G2期细胞周期停滞，衰老细胞出现功能异常，正常组织细胞数量减少。衰老细胞产生增加和清除减少导致其在衰老的器官中不断积累。反过来，衰老细胞释放SASP 因子并促进非衰老细胞变性、衰老及全身性慢性炎症和年龄相关疾病。除了SASP，补体系统通过招募巨噬细胞和增加 ROS、 TNF 和 IL-6的释放促进炎症反应，这些都是衰老的重要诱因。   

SASP因子有益亦有害。SASP 因子的益处包括 CXCL5在胚胎发育中的作用，PDGF-AA 在组织修复中的作用，IL-6在细胞重编程中的作用以及CCL2的抗肿瘤特性。值得注意的是，SASP 因子也招募免疫细胞来清除癌前衰老细胞。这种衰老监测是衰老细胞抗肿瘤特性的重要原因。SASP 因子的害处包括 IL-8，IL-10和 TNF 在炎症中的作用，PDGF-BB 在纤维化中的作用和 MMP1和 MMP3在肿瘤发生中的作用。一些 SASP 细胞因子如 IL-6、 IL-8和 CCL2也会促进血管平滑肌细胞钙化，损害胰岛素敏感性。 SASP 通过复杂的 DDR 依赖性和非依赖性途径进行调节(图1)。激活的 NF-κB 和转录因子 CCAAT/增强子结合蛋白 -β (C/EBPβ)共同激活 SASP 基因启动子。然而，不依赖于 NF-κB 的 SASP 调节机制也存在。感染相关因素如脂多糖和SARS-CoV-2S抗原，可以促进衰老细胞释放促炎、促纤维化和促凋亡的 SASP 因子。

衰老的标志物 

SABG是组织和细胞培养中广泛使用的衰老标志物，然而SABG 作为衰老标志物具有局限性，缺少强特异性。衰老相关信号通路如p16和 p21的基因和蛋白质组分被认为是衰老的典型标志物。其他衰老标志物包括Met、端粒缩短、H2AX、典型的染色质变化、胞质双链DNA和miR-146a。 

衰老的潜在血液或尿液标志物包括血浆血管生成素样2、生长/分化因子15、血清T激肽原和尿8-氧鸟苷等。SASP的检测需要特定的生物学环境，因为它们的特征可能与炎症特征重叠。细胞外囊泡可以从尿液或外周血中分离，并作为亲本细胞衰老的指标进行分析。

一些标志物可以反映特定衰老组织或细胞。例如，EPC1表达丢失是人皮肤成纤维细胞衰老的标志；NKG2D，KLRG1，CD57和 CD28的表达可能反映T细胞衰老；NKG2D和激活素 A是肾组织衰老的潜在标志物。

图3 肾脏疾病中的细胞衰老  

MSC的内源性自发荧光被认为是体外快速判断其衰老状态的有效标记。然而，衰老细胞数量少、自体荧光强以及荧光信号穿透率低的特点，阻碍了基于荧光成像技术在体内检测衰老细胞的应用。近红外成像方法在临床上也并不适用。基于PET检测衰老细胞的方法正在动物中进行研究，但需要开发敏感的临床探针。非侵入性成像方法的进步使检测衰老细胞成为可能。

肾脏疾病中的衰老 

肾细胞衰老在1992年首次被描述。除了生理性老化，衰老在CKD和AKI的发展中也有重要作用(图3)。因此，清除衰老细胞的干预措施有望成为治疗肾脏疾病的新方法。

急性肾损伤   

新证据表明，衰老促进AKI的进展而抑制衰老可促进肾功能恢复。例如，在感染性休克诱导的AKI大鼠模型中，使用脂氧素A4抑制肾小管细胞衰老可以恢复肾功能。补体系统(C5a)、DNA 甲基化、Wnt4-β-连环蛋白信号传导和ROS与AKI中细胞衰老有关。衰老已被证明可降低肾小管、肾小球和间质细胞的再生能力，并延迟小鼠缺血再灌注损伤(IRI)诱导的 AKI 肾功能恢复。越来越多的证据表明细胞衰老也可能对AKI有益。CDK4和 CDK6的小分子抑制剂在小鼠 IRI 模型中诱导近端小管细胞周期停滞并改善肾损伤。此外，研究发现在小鼠模型中诱导肾缺血后一周内抑制衰老阻碍了肾功能恢复，表明衰老在AKI早期具有保护作用。

图4 慢性肾脏疾病中细胞衰老的机制  

慢性肾脏病

CKD 越来越多地被认为是与年龄相关的疾病，衰老和SASP 是CKD进展的重要驱动因素（图4）。CKD 通过尿毒症相关的老化过程加速免疫细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的衰老，这可能构成 AKI 细胞损伤的前馈机制。CKD的免疫衰老表现为终末分化的T细胞比例增加、单核细胞端粒缩短、胸腺功能低下、以及衰老肾脏细胞清除率降低。 CKD诱导衰老的机制包括高磷酸血症，可引起成肌细胞，内皮细胞和主动脉平滑肌细胞的衰老，并导致肌肉减少和血管钙化。此外，尿毒症毒素与近端肾小管细胞的衰老有关。肾小管上皮细胞衰老可由AMPK-mTOR信号抑制、Wnt-β-连环蛋白途径激活或 Wnt9a过表达而诱导，并促进上皮向间充质转化和纤维化。

我们在小鼠、猪和肾动脉狭窄患者的肾脏中检测细胞衰老，并观察到缺血性肾血管疾病诱导了肾脏散在管状细胞的衰老。肾小管上皮细胞衰老促进IgA肾病的进展，狼疮性肾炎患者肾活检样本中 p16INk4a 阳性细胞与肾损伤和较差预后有关。暴露于放射线、TNF、缺氧或葡萄糖氧化酶等肾毒性因子可在体外诱导肾脏细胞周期停滞。补体H相关基因 CFHR1和 CFHR3与 IgA 肾病移植受者肾小管细胞衰老有关。 

需要大量基础和临床研究来阐明 CKD 细胞衰老的复杂机制，细胞衰老的程度和特征可能随着 CKD 的严重程度和潜在病因而变化。 

针对衰老的干预措施 

由于细胞衰老在许多年龄相关疾病中具有关键作用，因此针对衰老的干预措施成为了这些疾病的潜在治疗方法(表2)。现有的衰老治疗方法包括选择性清除衰老细胞的药物（senolytics）、抑制 SASP 的药物（senomorphics）、外源性基于细胞的药物和非药理学治疗。 

Senolytics-摧毁衰老 

通过诱导预编程的细胞死亡克服衰老细胞的抗凋亡特性，研发了清除衰老细胞的药物。槲皮素是一种在某些果蔬中发现的天然黄酮类化合物，研究显示其通过激活AMPK、sirtuin 1-PINK1介导的线粒体自噬和NRF2-NF-κB信号通路诱导细胞凋亡，从而消除动物模型中的衰老血管平滑肌和内皮细胞。槲皮素可以降低肥胖小鼠肾脏中衰老标志物的表达，并且其抗血管生成作用对高脂饮食的小鼠心脏功能具有益处。

植物类黄酮菲司汀和原花青素 C1也具有清除衰老细胞的作用。最著名的草药提取物之一——人参提取物人参皂苷便是著名抗衰老药物，其通过激活NRF2和PI3K-Akt 信号防止骨髓MSC衰老，人参皂苷还可以调节SASP，减少炎症，平衡氧化还原状态和减轻器官衰老。这些观察结果表明，饮食干预可能会阻碍衰老相关的CKD进展。

Navitoclax (也称为 ABT-263)是抗凋亡BCL-2家族蛋白的抑制剂，其诱导凋亡并在衰老动物模型和某些类型的体外衰老细胞中发挥抗衰老作用。其他 BCL-2家族抑制剂，包括 A-1331852，A-1155463，EF24和 venetoclax 也是有效的抗衰老分子。值得注意的是，这些干预措施并没有选择性，因此可能导致胚胎发育异常、伤口愈合失调和肿瘤等不良反应。 

使用基于蛋白或肽的载体进行器官靶向或细胞靶向，可以增加药物特异性，降低脱靶效应并促进抗衰老药物的临床转化。目前选择性靶向衰老细胞的策略包括将毒性药物整合到抗β2-微球蛋白的抗体上或激活 NKT细胞。抗衰老疫苗已被开发用于靶向 CD153+衰老T细胞或 GPNMB+衰老内皮细胞，并在肥胖小鼠模型中获得乐观结果。

表2 抗衰老治疗方法  

Senomorphics-SASP抑制剂   

二甲双胍是研究最多的一种药物，它可以降低年龄相关疾病的发病率，延长秀丽隐桿线虫、小鼠和2型糖尿病患者的寿命。二甲双胍还可通过调节SASP增强 CDK4和 CDK6抑制剂的抗癌功效，通过调节sirtuin 1-p300-p53-p21途径抑制由高葡萄糖诱导的代谢记忆引起的内皮细胞衰老，触发免疫介导的衰老细胞清除并恢复肿瘤细胞免疫监视。

其他抑制SASP的药物包括 ruxolitinib，一种 JAK 抑制剂，通过抑制炎症 SASP 因子减轻老年小鼠的炎症和衰弱表现。MTOR 抑制剂如雷帕霉素，通过诱导自噬抑制内皮细胞和成纤维细胞中的衰老并抑制SASP，从而减少受损细胞器的积累。一些草药提取物如白藜芦醇，也表现出抗SASP活性。

一些激素也具有抑制SASP的作用。例如，褪黑素通过中断CREB结合蛋白的募集来抑制 SASP 基因表达；褪黑素可改善衰老T细胞活性，减轻衰老小鼠心脏线粒体功能障碍。其他激素，包括雄激素，雌激素，雌二醇和糖皮质激素也可以调节炎性细胞因子的释放。

干细胞和细胞外囊泡 

干细胞及其胞外囊泡也具有清除衰老细胞的作用。例如，骨髓来源的MSCs可以缓解老年小鼠的衰老和改善心脏功能，多能干细胞可以阻止应激诱导的心肌细胞来源的细胞衰老，人脐带来源的MSCs可以保护大鼠肾脏免受AKI诱导的衰老。与这些破坏作用相反，人脐带来源的MSC可以增加脾脏CD4

+T细胞衰老，并减轻小鼠狼疮症状。这些不同的发现表明，MSCs 的作用可能具有细胞类型和环境依赖性。 

干细胞胞外囊泡具有强大的抗衰老活性，并且与母体干细胞相比更不易发生排斥反应或形成肿瘤。干细胞和细胞外囊泡的抗衰老作用主要在于其内容物，它们能调节SASP，修复受损的细胞器，挽救衰老细胞的功能。然而，干细胞及其胞外囊泡可以恢复组织微循环、改善实质细胞功能，并/或抑制免疫细胞活化，这些也可能对衰老产生间接影响。迄今为止，使用干细胞或其细胞外囊泡靶向治疗衰老的临床试验尚未报道，目前将其作为主要的抗衰老干预措施可能为时过早。

生活方式干预 

一些生活方式可能会加速衰老。例如，睡眠剥夺可以激活人体内的DDR，促进SASP，而健康的生活方式例如运动和限制热量摄入可以延缓衰老。动物和人类研究显示，老年人的规律中等强度运动通过调节线粒体功能、炎症、SASP和脂解作用，对免疫衰老和年龄相关疾病产生益处。饮食干预还可通过表观遗传改变和肠道微生物群的修饰影响与年龄有关的健康。

长期暴露在外部应激下，如温度、氧气水平和营养不足等，可通过激活 NRF2-KEAP1信号传导途径引起适应性稳态机制，包括抗氧化和抗炎反应。改变这些应激暴露水平可能会成为一种新的策略以改善寿命，并对细胞衰老产生潜在的有益影响。

临床试验   

与动物实验和体外实验相比，有关senolytics的临床研究相对较少。例如，微针射频可以有效去除衰老的角质形成细胞，改善老年皮肤的色素沉着；达沙替尼和槲皮素联合应用可以降低糖尿病肾病患者脂肪组织和皮肤中循环 SASP 因子水平和衰老细胞的丰度。一项包含公园参观和园艺活动的社会心理疗法可以缓解老年人的免疫衰老和慢性炎症，降低IL-6水平和T细胞耗竭。

重要的是，抗衰老疗法可能有副作用。一些药物如Navitoclax，可诱导中性粒细胞减少、小梁骨丢失和骨祖细胞功能障碍。此外，SASP 因子具有免疫监视等许多生理作用，因此抗SASP药物的潜在不良反应可能会降低临床试验的效果。此外，基因在生命的某一阶段可能具有生存益处，但在另一个阶段则会导致适应不良，这种现象被称为拮抗多向性。因此，清除衰老细胞的药物对肿瘤的作用可能具有年龄依赖性，并且药物在生命的早期和晚期可能会有不同作用。   

鉴于慢性疾病不断产生新的衰老细胞，衰老治疗的频率也需要进一步的探索。最后，筛选出具有明确细胞衰老证据的研究参与者，可能最大限度地提高药物临床试验的成功率。

结论 

细胞衰老是一把双刃剑，在维持生理稳态和各种病理过程中均发挥重要作用。作者强调了从病理性衰老中辨别生理性衰老的重要性，并介绍了如何开发衰老的治疗方法，选择环境和时间依赖性治疗策略以最大限度地减少细胞衰老的不利影响并增强其益处。向衰老细胞靶向递送senolytic化合物也可能有助于最大限度地减少其不良影响并增强其疗效。尽管许多senolytic疗法已经在动物模型和体外进行了研究，但仍需要对靶向治疗策略进行临床试验，以评估其在患者中的安全性和有效性。 

由于现有的衰老指标可能因条件和器官而异，因此需要高灵敏度和特异性的非侵入性衰老检测方法。许多炎症因子也是SASP的组成部分；因此，它们的表达不足以鉴定细胞衰老。携带特异性标志物的尿液外泌体可用于检测肾脏衰老，但其采集和表征方法需要标准化。临床试验需要临床终点和衰老干预措施治疗成功的指标。在未来，新的衰老生物标志物可能被用来指导那些可能受益于细胞衰老的患者治疗。

编译：王沛，翁梅琳

审校：张军，缪长虹

参考文献：

Huang W, Hickson LJ, Eirin A, Kirkland JL, Lerman LO. Cellular senescence: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Nephrol. 2022;18(10):611-627. doi:10.1038/s41581-022-00601-z

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