拉罗替尼对TRK融合阳性的原发中枢神经系统肿瘤的疗效和安全性

研究背景

原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白是一类神经生长因子受体，属于酪氨酸激酶。TRK家族共包含3个高度同源的蛋白——TRKA、TRKB、TRKC，这三个蛋白分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。TRK与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。NTRK基因融合是一种染色体异常，是指编码酪氨酸激酶结构域的NTRK 基因的3' 区域通过染色体内或染色体间重排与融合伴侣基因的5' 端框内连接，导致保留酪氨酸激酶结构域的嵌合蛋白表达，并驱动下游信号传导。

NTRK基因融合发生于2%的成人原发性脑肿瘤（所有级别的胶质瘤），以及约5.3%的儿童高级别胶质瘤和2.5 %的儿童低级别胶质瘤中。其中，NTRK基因融合好发于儿童非脑干高级别胶质瘤患者和<3岁的婴幼儿患者中。

拉罗替尼（Larotrectinib）是全球首创的高选择性TRK抑制剂，该药2018年11月首次获得FDA批准，用于治疗无已知获得性耐药突变的、广泛转移或局部手术治疗效果不佳和经治疗后疾病进展或无替代治疗方案的NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。一项对三个Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02122913、NCT02637687、NCT02576431）共159名非CNS实体瘤患者的合并分析显示，无论年龄或肿瘤类型，研究者评估的持久客观缓解率（ORR）为79%，且安全性良好。其中12例脑转移患者的ORR为75%，3例基线可测量的脑转移肿瘤体积缩小率分别为14%、46%和100%，证明了拉罗替尼有良好的血脑屏障穿透性。

研究方法

本研究纳入2个临床试验（SCOUT研究，I/II期，NCT02637687；NAVIGATE研究，II期，NCT02576431）中TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者，所有肿瘤经分子检测均含有NTRK基因融合。其中SCOUT研究招募0-21岁的患者，NAVIGATE研究招募12岁及以上的患者。肿瘤级别不限，已出现进展或现有治疗无效，不适合标准化疗或没有标准的或治愈性的治疗方案。

Larotrectinib 的推荐剂量为：成人患者每次100 mg，儿童患者每次100 mg/m2（不超过100 mg），每日两次，并持续服用，直至疾病进展、撤回知情、出现不可接受的毒性或无临床获益。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率。次要研究终点包括反应持续时间、无进展生存期和总生存期。

研究结果

（1）患者基线特征

本研究共纳入33例NTRK基因融合的原发性中枢神经系统肿瘤患者。入组时的中位年龄为 8.9 岁（范围1.3-79.0岁）；26 名患者（79%）是儿童。15名患者 (45%) 既往接受过2种或更多疗法；28名患者（85%）既往接受过全身治疗。对最近一次全身治疗的最佳反应为：完全缓解（CR）2例（6%），部分缓解（PR）1例（3%），稳定（SD）11例（33%），疾病进展（PD）8例（24%），其余11名患者无法评价或未知。入组前22名患者（67%）接受手术，18名患者（55%）接受放疗。有24例肿瘤存在NTRK2融合，5例肿瘤存在NTRK1融合，4例肿瘤存在NTRK3融合。

（2）有效性

数据截止时，33例患者均可评价疗效，客观有效率（ORR）为30%。26例儿童ORR为38%。其中：13例儿童高级别胶质瘤ORR为38%、7例儿童低级别胶质瘤ORR为43%。在33例患者中，CR 3例（9%；儿童高级别胶质瘤2例，儿童非胶质瘤1例），PR 7例（21%;儿童高级别胶质瘤3例，待确认2例；儿童低级别胶质瘤3例；儿童非胶质瘤1例），疾病稳定20例（61%），疾病进展3例（9%，均为高级别胶质瘤）。在28例存在可测量病灶的患者中，23例（82%）实现了肿瘤缩小（见图1A）。

图1A：具有基线可测量病灶的患者（共28例）在治疗中靶病灶的最大体积变化（LGG：低级别胶质瘤；HGG：高级别胶质瘤）

所有患者24周疾病控制率为73%。在儿童患者中，24周疾病控制率为77%。其中高级别胶质瘤为69%，低级别胶质瘤为100%。在成人患者中，24周疾病控制率为57%，其中高级别胶质瘤为50% ,成人低级别胶质瘤为100%。

中位缓解时间为1.9个月（范围1.0~3.8个月）。中位随访时间12.0个月时中位缓解期未达到（范围3.8~22.0 +月）。数据截止时18名患者仍接受治疗，15名患者出现进展，其中4名患者进展后继续接受治疗（见图1B）。中位随访16.5个月时，中位无进展生存期为18.3月。12个月无进展生存率为56%，24个月无进展生存率为42%。中位随访16.5个月，中位总生存期未达到，12个月总生存率为85%，24个月总生存率为58%。

图1B. 所有患者（33例）的治疗和反应的持续时间。

图2展示了一例获得CR的儿童高级别胶质瘤治疗前后的核磁变化。该患者在4个月龄时被诊断为脊髓高级别胶质瘤，携带ETV6-NTRK3基因融合。后续接受了共72周的环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+长春新碱方案化疗，最佳疗效为SD。3岁时，患者疾病进展，并开始应用拉罗替尼（图2A），治疗2周期后肿瘤完全缓解，在治疗22周期后未见肿瘤征象（图2B）。该患者继续接受治疗，未出现严重不良事件。

图2：一例儿童原发脊髓高级别胶质瘤，进展后应用拉罗替尼治疗前后的核磁变化。（A）拉罗替尼治疗前；（B）拉罗替尼22周期后，未见肿瘤征象。

（3）安全性

33例患者中，31例（94%）患者出现治疗相关不良事件（AE），其中13例（39%）患者出现3级或4级AEs。研究者认为20例（61%）患者出现了与拉罗替尼相关的AE；其中3例患者出现3或4级AE，考虑与拉罗替尼相关（γ -谷氨酰转移酶升高、高血糖、高钠血症、低钠血症、中性粒细胞计数减少各1人次）。治疗相关的神经系统不良事件为轻度（1级或2级），所有患者均未因治疗相关不良事件而中止治疗。

讨论与结论

本研究结果证明拉罗替尼在TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤中具有活性，有较强的血脑屏障穿透性。在这一组包含NTRK基因融合的各种类型原发性中枢神经系统肿瘤患者中，拉罗替尼显示出显著、快速和持久的反应，并且其安全性及耐受性良好。然而，由于目前纳入本分析的患者数量较少，特别是成人患者，很难就成人和儿童患者之间的疗效差异得出结论。

对于原发中枢神经系统肿瘤，分子标志物对诊断和治疗决策的制定起到了越来越关键的作用。这在2021年WHO第5版中枢神经系统肿瘤分类中得到了体现。在大多数实体瘤中，NTRK1 和 NTRK3 基因融合比NTRK2融合更常见。但CNS原发肿瘤中NTRK2 基因融合是最常见的类型。本队列中，BCR（n=3）、NACC2（n=2）、SPECC1L（n=2）、AGAP1（n=2）和 GKAP1（n=2）是确定的重复出现的NTRK2 融合伴侣。目前尚不清楚特定的融合伴侣是否会影响拉罗替尼的效果。

拉罗替尼具有良好的安全性，与治疗相关的神经系统AE并不常见，而且程度一般较轻，这在非原发中枢神经系统肿瘤患者中也可观察到。鉴于 TRK 蛋白在 CNS 功能（例如本体感觉、痛觉和记忆）中发挥的作用，在原发性 CNS 和非原发性 CNS 肿瘤患者中观察到的神经系统AE并不意外。需要积累长期接受拉罗替尼治疗对神经系统影响的数据，特别儿童患者。

本研究发现，拉罗替尼对TRK融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤有效，在低级别/高级别神经胶质瘤以及非胶质瘤患者中观察到了肿瘤缓解和持续的疾病控制，且耐受性良好。上述结果支持对该药进行进一步的研究。

参考资料：François Doz et al. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology. 24(6), 997-1007, 2022

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撰稿：曹津瑜

审校：张俊平

排版：张静静

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