遗传代谢性肝病 | 1例“糖原累积病Ⅱ型”的临床病例分享

糖原累积病（glycogen storage disease, GSD）是一组糖原分解或合成代谢功能障碍引起的疾病，主要是相关酶缺乏引起。Ⅱ型糖原累积病（glycogen storage disease, typeⅡ, GSDⅡ）是一种由于酸性α-葡萄糖苷酶（acidα-glucosidase, GAA）基因突变导致的常染色体隐性遗传性代谢性疾病，也称为Pompe病（庞贝病），1932年由荷兰病理学家提出。

GSDⅡ发病率低，该病白种人发病率为1/40000，汉族人发病率1/18000。其发病主要是因为编码该酶的GAA基因突变所致，GAA基因突变造成酶活性下降或缺陷，导致进入溶酶体的糖原无法被分解而持续堆积，溶酶体增生或破坏，导致细胞结构及功能损害，从而导致心肌、骨骼肌、肝脏、脾脏、血液系统、神经系统及血管等病变。

该病有一系列表型，每种表型都包括肌病，但发病年龄、器官受累和临床严重程度有所不同。临床上根据发病年龄主要分为3型，婴儿型（<1岁）、青少年型（1~19岁）和成人型（≥20岁）。婴儿型又称早发型，后两者为晚发型。

婴儿型为婴儿在出生后几周到几个月内出现肌张力减退、全身性肌无力，并出现“婴儿软弱无力”症状、神经病变性延髓无力、喂养困难、巨舌症、肝肿大和肥厚性心肌病，通常在1岁内死于心脏呼吸衰竭或呼吸系统感染。

青少年型以四肢无力为主要临床表现，逐渐进展出现呼吸困难、发绀、心脏扩大、心力衰竭及腓肠肌肥大，病情进展较慢，常因肺部感染致呼吸衰竭而死亡，但部分患者可生存20年以上。

成人型为30～40岁发病，缓慢进展性的四肢肌肉萎缩、无力，近端较远端重；以躯干肌、骨盆带肌明显，半数以上患者影响呼吸肌，预后相对较好。

GSDⅡ临床症状轻重主要与患者体内的GAA残余酶活性有关。在婴儿型患者，GAA活性通常完全缺失或小于正常值的1%；在晚发型患者体内残余的GAA活性稍高，但常小于正常值的30%（2%~30%）；对于酶活性大于正常值40%的患者，临床上多无相关临床表现。‍

本篇文章报道1例3岁儿童糖原累积病Ⅱ型的临床病例，该病例最初行走乏力、步态摇摆、上楼梯困难，肝功能检查异常，经基因检测后最终诊断明确。通过对该病例的分析，以期临床医生提高对GSD II的认识，对于原因不明的肝功能损害，需要拓宽思路，积极进行相关基因检测，警惕遗传代谢疾病等罕见病存在。

病例分享

现病史

患儿男，3岁，因“发现肝功能异常4个月”于2016年4月3日入院，入院前4个月患儿家属发现患儿行走乏力、步态摇摆、上楼梯困难，于当地医院住院，常规检查肝功能“轻微异常”，诊断病因不清，给予口服谷胱甘肽。半月前复查肝功能仍异常，故转我院进一步诊治。

生长发育史

追问病史，患儿1岁3月开始扶走，逐渐可独走，但行走后乏力，上楼梯较困难，即患儿大运动发育落后。

母亲孕产史

患儿母亲系G2P2，孕40周，出生体质量3.4 kg。母亲否认流产史，家族中无早夭儿童、无类似疾病患者等病史。G1P1，女，10岁，体健。

入院后查体

神志清晰，反应好，无上睑下垂，舌大不明显。双肺呼吸音清晰，呼吸平稳，无发绀，无三凹征，心率116次/分，心律齐，心音有力，肝肋下3 cm，剑突下3 cm，质中，边缘锐，表面光滑，腓肠肌质地偏硬但无明显肿大，四肢肌力、肌张力未见异常。

辅助检查

2016年2月4日肝功能（当地医院）：ALT 96 U/L，AST 103 U/L，ALP 268 U/L。

2016年3月21于本院门诊肝功能：ALT 84.4 U/L，AST 83.7 U/L，LDH 346.4 U/L。

2016年4月3日住院后肝功能：ALT 82.2 U/L，AST 81.1 U/L，LDH 479.0 U/L。

心肌酶谱：肌红蛋白117.5 μg/L ↑，肌酸激酶497 U/L ↑，肌酸激酶MB同工酶 10.2 μg/L ↑，α-羟丁酸脱氢酶420 U/L ↑，肌钙蛋白正常。

腹部彩超示：肝脏稍肿大，其内结构未见明显异常，脾脏未见明显异常。

粗大运动评价：实际运动年龄相当于21月龄，精细运动评价相当于30月龄小儿水平。

肌电图正常。因肌活检为侵袭性，家长拒绝。

基因检测

本例患儿检测到2个基因突变位点：①c.2238G>C（p.W746C），为错义突变，来源于其父亲，突变位点位于16外显子；②c.2608C>T（p.R870X），为无义突变，突变来源于患儿母亲，突变位点位于18外显子。

测序图如下：

图1：患儿及其母亲基因测序结果：A为患儿c.2608C>T杂合突变，B为患儿母亲c.2608C>T突变携带者

图2：患儿及其父亲基因测序结果：A为患儿c.2238G>C突变；B为患儿父亲为c.2238G>C突变携带者。

综上所述，本例患儿以运动发育迟缓、行走乏力为表现，肝大、肝酶异常、心肌酶异常，通过基因组测序发现患儿有来源于其父亲及母亲GAA基因突变，进而确诊为GSD II。该患儿起病隐匿，病程迁延，临床表现不十分典型，临床容易出现误诊或延误诊治等情况，对于早期行全基因检测可能对疾病早期诊断及治疗具有一定帮助。

治疗

GSD II治疗主要包括低糖高蛋白或支链氨基酸饮食、心肺功能支持、康复训练等。阿葡糖苷酶α对于GSD II为特异性治疗，可延缓甚至阻止病情进展、改善运动、呼吸功能、改善患者生活质量，该药已经上市。本病例患儿基因确诊后因当时酶替代药物不可及，未行特异性治疗。

专家简介

许红梅

主任医师，博士生导师，重庆医科大学附属儿童医院感染学科主任；中华医学会儿科学分会感染专业学组副组长；中华医学会感染性疾病分会儿童感染及肝病学组副组长；中华医学会儿科分会儿童医院感染控制委员会副主任委员。

本文来自遗传代谢性肝病月报第27期

END

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